牙槽骨增量中3D打印个性化支架材料的研究现状

    临床上有些患者种植位点的牙槽骨骨量严重不足，导致种植手术长期预后不佳，需要进行骨增量手术。在骨增量手术中，保持稳定的骨再生空间十分重要，支架可以为骨增量材料提供空间支持，还为骨再生提供了合适的成骨环境。支架材料根据降解性可分为可吸收支架材料和不可吸收支架材料。可吸收支架材料可自然降解吸收，不需要二次手术取出。但其机械性能难以维持植骨空间，往往导致骨增量不足。
    传统钛网等不可吸收支架材料具有优良的力学性能，为骨再生提供空间并减少骨增量材料移位和吸收，但其锐利边缘可能会刺激黏膜造成暴露。因此，理想的骨增量效果需要具有良好力学性能和生物学性能的个性化支架材料。随着计算机辅助设计和计算机辅助制造的应用，3D打印个性化支架逐渐应用于骨增量手术中。本文针对不同材料制造的3D打印个性化支架进行综述，总结材料特性与应用现状，评估临床应用效果和未来发展方向。
    3D打印个性化支架相较于传统支架有以下优点：①个性化支架适用于各种类型的骨缺损，尤其是复杂的大型骨缺损；②个性化的设计贴合骨缺损区的解剖形状，可以准确重建颌骨的三维形态；③数字化设计骨增量的体积易于确定，减少了骨增量材料的浪费；④3D打印避免了术中弯制，手术时间缩短；⑤个性化支架拥有相对光滑的外形，可以减少锐利边缘对黏膜的刺激，降低暴露率；⑥3D打印支架在避开重要解剖结构的位置设计了固位孔，且其分布合理，较传统支架固位钉数量少；⑦个性化设计降低了操作敏感性；⑧通过3D打印，网状支架的特性和生物性能可以通过调整其微观结构得以优化，更利于成骨。目前研究较多的3D打印个性化支架主要有以下几种分类。
    1.3D打印个性化金属支架
    1）3D打印个性化钛网：钛具有优良的耐腐蚀性、力学性能和生物学性能, 较其他支架材料硬度更强，能够为骨再生创造和保持合适的空间。目前常用的钛网厚度从0.1 mm到0.6 mm不等。对于3D打印钛网，临床上推荐厚度为0.4 mm，其可以承受足够的强度并减少对黏膜的刺激。3D打印个性化钛网已被广泛应用于种植位点的牙槽骨增量，并获得了理想的效果。
    研究结果表明，3D打印个性化钛网能准确地重建颌骨三维体积。而且3D打印个性化钛网的应用能达到精确骨增量的目的，Li等的研究显示，使用个性化钛网进行牙槽骨增量，与计划骨增量相比每个位点的最终实际骨增量准确率为95.82%。在Lizio等的研究中，19 个使用3D打印个性化钛网进行复杂牙槽骨增量手术的患者中，74%的病例获得了计划骨增量体积的88%。此外，Sumida等在一项3D打印个性化钛网与传统钛网的对照研究中证实，个性化钛网较传统钛网手术时间短且并发症少。
    个性化钛网与其他聚合物支架材料相比，优势在于其机械强度最强，所以较薄的钛网就足以维持成骨空间，所占据的成骨空间少。钛植入物临床应用广泛，其安全性已得到了验证。然而，3D打印制备的个性化钛网一般设计为多孔网状结构，结缔组织来源的细胞通过孔隙生长到成骨区域，易形成假骨膜。此外，虽然与传统的钛网相比，个性化钛网因其光滑圆钝的形状暴露低，但是暴露率平均仍达20%或更高。
    如果钛网产生暴露，需要根据暴露程度给予相应的治疗。对于黏膜的点状暴露和一个前磨牙宽度的暴露可以局部使用抗生素并进行冲洗；而钛网暴露面积过大或完全暴露则需要在暴露的早期阶段移除，以避免骨增量失败。并且钛网不可吸收，需要二次手术取出；尤其钛网的不透射性可能会影响术后放射线检查的成像结果。因此，仍需进一步研究来解决暴露和假骨膜形成等问题。
    2）其他3D打印个性化金属支架：钽具有低毒和高耐腐蚀性特点，是一种很有潜力的生物金属材料。Wang等的一项研究中比较了钽支架和钛支架的生物学性能，发现3D打印钽支架具有与骨松质相似的力学性能，在体内外表现出与钛支架相同的成骨趋势。但其存在价格高、密度大、熔点高和加工困难等问题，而且与钛相同的是，都无法在体内降解。而金属铁和镁具有生物降解特性，可以避免二次手术取出。
    Chou等制造了3D打印的铁锰可生物降解支架，体外研究结果显示其具有良好的生物相容性和成骨能力。在Liu等的一项动物研究中，将3D打印的镁支架植入兔股骨缺损模型内，植入3 个月后发现镁支架由外向内降解，随着镁的降解，新骨向内生长。到目前为止，可生物降解金属支架在骨缺损中的临床应用尚不多见。
    2.3D打印聚合物支架
    1）聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）网：PEEK是一种聚芳香族半结晶热塑性聚合物，它具有优良的理化性质，越来越多地将其作为一种医学生物材料。研究表明，厚度为0.6 mm、孔隙直径为2 mm的PEEK网状支架可以在缺牙区承受咀嚼压力，维持植骨空间。
    PEEK已成功地应用于严重萎缩的牙槽骨修复，多项研究表明，个性化PEEK网在引导牙槽骨再生中取得了良好的骨增量效果。Li 和Mounir等还分别使用个性化PEEK网和预弯钛网分组重建严重萎缩的上颌牙槽骨，发现了与预弯钛支架相似的临床结果。然而，由于加工技术的限制，他们研究中使用的PEEK网的厚度达到了2 mm，导致占用成骨空间更大，手术难度更高。这些结果表明，未来个性化PEEK网可以成功地对严重萎缩的牙槽骨进行骨增量。然而，PEEK网作为一种新兴的医学聚合物材料，目前临床研究相对较少。
    3D打印个性化PEEK网还具备以下优点：① PEEK具有比钛更好的抗拉伸强度和弹性，其弹性模量加入碳纤维后可增加到18 GPa，与骨皮质15 GPa的弹性模量相近，因此能减少应力遮挡效应，对黏膜的刺激较小，在一定程度上减少黏膜暴露；② PEEK网对射线成像没有影响；③ PEEK网不可吸收，虽然需要二次手术取出，但由于其缺乏骨结合特性，不会与新生骨形成骨结合，二次手术时相较于钛网更容易取出。
    然而，PEEK由于机械强度低于钛网，为了维持成骨空间，制备出的支架要比钛网更厚，这样就会导致其占据更多的成骨空间。而且，PEEK价格高昂，加工困难，临床成本的增加可能限制其广泛应用。还有研究表明，PEEK抗菌效果不佳，可能会导致感染等并发症的增加，且临床样本较少，所以它并不能完全取代钛网。
    2）3D打印个性化可吸收复合聚合物支架：3D打印工艺的快速发展实现了复合生物高分子材料的打印，提高了可吸收支架的空间维持能力和生物学性能。目前，使用3D打印技术制备可吸收网状支架的材料有聚乳酸（polylactic acid，PLA）和聚己内酯（polycaprolactone，PCL）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（polylactide-co-glycolicacid，PLGA）、聚甲基丙烯酸甲酯（poly-methylmethacrylate，PMMA）等，以及含有磷酸钙的生物陶瓷，如：羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）、β-磷酸三钙（β-tricalcium phosphate，β-TCP）等。其中PLA和PCL是公认的安全材料，其力学性能与骨松质相似。
    它们生物相容性好，可降解，新生骨可以很容易地取代降解的聚合物，从而消除了二次手术。但其降解速率无法控制，而且机械性能不佳。而PLA和PCL与生物陶瓷结合形成复合高分子材料可以克服这一缺陷。目前可吸收高分子复合材料制备的网状支架主要有以下两种。
    （1）3D打印个性化聚乳酸/羟基磷灰石（polylactic acid/hydroxyapatite，PLA/HA）网状支架：PLA是一种可生物降解的脂肪族聚酯，被广泛应用于生物医学领域。然而，PLA机械强度不足、降解速度快、酸性降解产物会引发炎症反应，而且缺乏骨引导性。
    HA具有良好的骨引导性，加入PLA中，增加了PLA的机械强度，降低了降解速率；而且HA作为碱性物质中和了PLA降解产生的酸性物质，减少了对机体的损害。3D打印的PLA/HA支架具有良好的生物相容性、空间维持能力和成骨能力。Chen等将纳米羟基磷灰石（nanohydroxyapatite，nHA）与PLA结合制成PLA/nHA网状支架，用于兔股骨缺损模型，缺损区的新骨数量增加，且PLA/nHA网状支架的强度仍保持到植入12 周。
    Zhang等将PLA/HA复合支架应用于大鼠颅骨缺损模型，观察到PLA/HA支架在大鼠体内8 周降解率低于20%，并得出了其具有炎症反应小和骨诱导活性好的结论。同时，3D打印的PLA/nHA支架为多孔结构，极限应力与天然人骨松质相似，不仅能够起到维持成骨空间的作用，还可以减少应力遮挡效应。但是，它本身不具有抗菌性能，目前仅应用于动物实验，临床应用还需进一步研究。
    （2）3D打印个性化聚己内酯/β-磷酸三钙（polycaprolactone/β-tricalcium phosphate，PCL/β-TCP）网状支架：PCL是一种有效的可生物降解的合成聚合物，但由于其疏水性，细胞亲和力低于其他聚合物，降解速度比骨重建慢得多。
    最近，有研究使用PCL和β-TCP制备可吸收支架，与传统PCL膜相比，表现出更高的机械稳定性和适当的降解速度，具有可靠的骨再生能力。同时，PCL/β-TCP支架降解以允许细胞生长的渗透，从而促进骨形成。Lee等利用3D打印微挤压技术制备的PCL/β-TCP膜，应用于兔颅骨缺损模型中，结果证明：PCL/β-TCP膜可以在没有植骨的情况下保持空间，单独使用该膜在8 周内新生骨显著增加，组织整合良好，且膜保持完好，降解轻微，没有塌陷到缺损区。
    Shim等将3D打印的PCL/β-TCP膜应用于比格犬的牙槽嵴缺损模型中，结果表明此膜在生物相容性和骨再生方面的能力优于PCL膜。Park等将3D打印的PCL/β-TCP植入物应用于临床颅骨成形术，在7 个病例中，仅1 例在术后3 个月出现浆液性肿胀，未发现植入物排斥反应的迹象，表明3D打印的PCL/β-TCP植入物具有很高的生物相容性。
    我们在已查阅到的文献中，虽然未发现PCL/β-TCP膜应在临床上用于修复牙槽骨缺损的报道，但是现有的PCL/β-TCP在修复颅骨缺损的临床研究和在修复牙槽骨缺损的动物实验结果均证明，PCL/β-TCP支架是一种很有前途的生物材料，可用于修复复杂的牙槽骨缺损。
    3D打印可吸收支架具有内部连通的多孔结构，可以负载生物活性因子或细胞，促进细胞的黏附和分化，进而促进骨再生，比如Cho等制备一种PCL支架，其内部负载了带有骨形态发生蛋白和结缔组织生长因子的微球，在牙骨质形成/成骨环境中培养6 周后，与对照组相比，实验组均观察到了新生牙本质；Khojasteh等将接种骨髓间充质干细胞的PCL/β-TCP支架和没有接种细胞的PCL/β-TCP支架分别植入狗的下颌骨缺损模型中，发现实验组板层骨量明显高于对照组。
    也可以加载抗菌材料，进一步降低免疫反应，以减少炎症导致的修复失败，比如：在Chen等的研究中将PLA/nHA复合材料浸泡于抗生素溶液中进行体外抗菌实验，结果显示实验组中出现多个抑菌区，而未浸泡抗生素组均没有抑菌区，表明PLA/nHA复合材料本身不具有抗菌性能。而且，3D打印还能通过改变复合材料的比例来改变其力学性能和生物学性能。
    Shim等在一项体外研究中将PCL/PLGA/β-TCP三种材料进行不同比例的混合检测其机械性能，PCL/PLGA/β-TCP比例为2 : 6 : 2 时表现出最高的机械强度和较大的光密度。
    综上，本文综述了在牙槽骨增量中使用的3D打印个性化支架。在金属支架中，个性化钛网以其优异的生物相容性和机械性能在临床中得到了较为广泛的应用，但仍需二次手术取出；个性化镁合金和铁合金支架可吸收降解，不过需进一步研究验证其成骨效果；金属钽支架和PEEK支架目前受价格及制造工艺限制暂未广泛使用；可吸收复合聚合物支架，如PLA/HA支架和PCL/β-TCP支架，可以通过改变材料的比例优化其性能，并在材料内部负载生物活性因子或细胞促进成骨，为支架材料未来的发展提供了新的方向。
    3D打印技术让个性化支架材料得以应用，但目前3D打印高分子材料临床研究相对较少，需要更多的研究来确定3D打印支架材料的最佳表面特性、孔隙率、孔径、厚度及复合材料比例。而且一些材料的制造工艺和质量控制方面存在困难，其制造精度还无法实现理想目标，费用问题也限制了其在临床上的普及。下一代3D打印生物活性支架应实现统一标准，优化制造工艺，降低生产成本以实现量产，满足临床需求。