牙周炎是由细菌（多数为革兰阴性厌氧菌）感染引起的慢性感染性疾病，致病微生物及其毒性产物激活宿主防御系统，引起一系列免疫炎症反应，导致牙周支持组织进行性丧失，进而影响全身健康。牙周炎与许多全身疾病密切相关，如心血管疾病、糖尿病、类风湿性关节炎、阿尔兹海默症等。随着对牙周炎与全身状况关系认识的不断深入，学者们开始关注牙周炎与贫血的相关性。
Hutter等于2001年发现：与健康人群相比， 牙周炎患者的红细胞计数（red blood cell，RBC）、血红蛋白（hemoglobin，HGB）、血细胞比容（hematocrit，HCT） 均显著降低，而红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR） 明显升高。其后相关的横断面研究也发现了相似的结果。牙周炎与贫血的纵向研究也发现：牙周基础治疗后，HGB、RBC、ESR等指标异常均得到明显改善。
2019年发表的一篇Meta分析纳入了16项关于牙周炎与红细胞相关参数的研究，结果显示：牙周炎患者体内RBC、HGB、HCT、平均红细胞体积（mean corpuscular volume，MCV） 均明显降低。这些研究均提示牙周炎与贫血存在密切相关性，牙周炎患者的红细胞参数存在不同程度的异常，而这些变化可能是炎症性贫血（anemia of inflammation）发展过程的一部分。炎症性贫血又称慢性病贫血（anemia of chronicdisease），其发病率仅次于缺铁性贫血，为临床上第二大常见贫血。
炎症性贫血常伴发于急性和慢性炎症状态，如感染、肿瘤、关节炎、自身免疫性疾病、炎症性肠病、创伤、器官衰竭和癌症等。这些疾病激活宿主防御系统，导致全身铁代谢紊乱，造成红细胞生成异常，最终导致炎症性贫血。
炎症性贫血特征性的临床表现为：1） 轻中度贫血，HGB减低，成年男性HGB<120 g·L-1，成年女性（非妊娠） HGB<110 g·L-1，但一般不低于90 g·L-1；2） HCT减低；3） 伴有明显感染、炎症或肿瘤等基础疾病。实验室检查特征为：1） 多为正细胞、正色素性贫血；2） 网织红细胞正常或轻度升高；3） 骨髓铁染色示幼红细胞中铁颗粒减少，巨噬细胞中铁颗粒增多；4） 血清铁和总铁结合力下降，转铁蛋白饱和度正常或轻度减少；5） 血清铁蛋白增高或正常；6） 血清促红细胞生成素（erythropoietin，EPO） 水平低于不同程度贫血时相对应的EPO水平；7） 排除其他原因引起的贫血，如缺铁性贫血、骨髓病性贫血、遗传性贫血等。
炎症性贫血的诊断标准为贫血，同时伴有炎症表现和铁代谢变化三方面的特征性改变。贫血一般为轻中度贫血，即HGB低于正常值范围但不低于90 g·L-1；炎症包括由基础疾病引起的临床表现或生化指标的改变；铁代谢紊乱主要表现为铁调素（hepcidin）、铁蛋白升高， 而血清铁降低。炎症性贫血的诊断主要需要与缺铁性贫血进行鉴别，可从铁代谢变化特征和所产生的血象变化来区分。
炎症性贫血一般为正细胞正色素性贫血，而缺铁性贫血为小细胞低色素性贫血。此外，铁调素在炎症性贫血中表达上调，但在缺铁性贫血中，由于体内铁水平下降，铁调素的表达受到抑制。血清铁蛋白是衡量贮存铁的指标，炎症性贫血中血清铁蛋白正常或表达上调，但在缺铁性贫血中血清铁蛋白下降。在细胞因子表达水平上，缺铁性贫血细胞因子表达正常，但炎症性贫血表达上调。从
这些特征性变化，可将炎症性贫血和缺铁性贫血区分开来。本文就近年来牙周炎与炎症性贫血的研究进展作一综述，为临床医生的临床决策及牙周干预治疗预防炎症性贫血提供理论依据。
1.炎症性贫血及其病理生理机制
炎症性贫血是在感染、炎症等刺激作用下，由多因素造成的一种全身性的铁代谢紊乱，其特征是铁代谢和红细胞生成异常。炎症性贫血的发病机制尚未完全阐明，目前较为明确的机制包括铁代谢紊乱、红细胞生成受抑制和红细胞破坏增多，其中铁代谢紊乱是其主要的致病机制。铁是生长和生存所必需的基本元素，铁缺乏或过量均会影响机体健康。铁只能通过饮食进入体内，人体内大部分铁储存在红细胞的血红蛋白中。
小肠上皮每天仅从食物中吸收1~2 mg铁，而红细胞生成共需2 000~3 000 mg铁，因此人体依赖于高效的调节机制来保持铁稳态。铁稳态需要铁的摄取、贮存和利用保持平衡，其有效的调节机制依赖于铁代谢的关键调节激素——铁调素。铁调素是炎症性贫血的关键调控因子，通过与细胞膜上的膜铁转运蛋白（ferroportin，FPN） 结合发挥作用，负责将组织中的铁转运到血浆中循环利用。
FPN是唯一可以将铁转运到细胞外的蛋白，主要存在于小肠上皮细胞、巨噬细胞、肝细胞的表面。炎症状态下，白细胞介素（interleukin，IL） -6通过IL-6/STAT3信号通路诱导铁调素表达增加，升高的铁调素诱导FPN的内化和降解，限制了细胞内铁的转运，从而限制小肠上皮细胞、巨噬细胞、肝细胞内的铁转运到血液循环中，造成铁利用障碍，影响HGB生成，最终导致炎症性贫血。
细胞因子IL-γ、IL-1、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF） 等会抑制肾脏上皮细胞产生EPO。炎症环境下，EPO的生产减少，生物活性降低，EPO刺激红系祖细胞增殖和分化的作用受到抑制，EPO受体和EPO介导的信号转导也受到多种细胞因子的抑制。同时，细胞因子可通过自由基形成或诱导凋亡过程直接损伤红系细胞，使红细胞生成受抑制。巨噬细胞可被细胞因子IL-1β、IL-6、IL-10、干扰素- γ （interferon- γ，IFN-γ） 等激活，噬红细胞作用增加，红细胞破坏增多，寿命缩短。炎症性贫血患者的红细胞平均寿命约为90 d，较正常红细胞缩短了25%。
2.牙周炎对红细胞功能的影响
随着对牙周炎与全身状况关系认识的不断深入，学者们陆续对牙周炎患者体内红细胞相关参数的变化展开了研究。Hutter等除了发现牙周炎患者RBC、HGB、HCT降低而ESR升高外，还发现MCV、平均血红蛋白含量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）、平均血红蛋白浓度（mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC） 与健康人群无明显差异。其他研究也表明：牙周炎患者RBC、HGB及HCT较健康人群低，而ESR较健康人群高；但也有不少研究报道牙周炎患者HGB、RBC与健康人群的差异没有统计学意义，牙周炎患者体内ESR也无明显变化。
在MCV、MCH、MCHC 方面的研究上，部分研究结果与Hutter等一致，另有部分研究则发现这3项指标在牙周炎患者中明显降低。2019年Wu等发表的Meta分析，除了发现牙周炎患者的RBC、HGB、HCT、MCV、MCH明显降低外，还发现ESR明显升高，而MCHC无明显变化。还有学者对牙周破坏程度与红细胞参数的相关性进行了分析。
Nibali等通过对比分析侵袭性牙周炎患者、慢性牙周炎患者及健康人群的血液参数，发现HGB、HCT随着牙周炎严重程度的增加而降低，这一结果与Khan等的研究结果一致。Anumolu等对比分析了牙周炎患者、牙龈炎患者及牙周健康人群的血液参数，发现与牙龈炎患者相比，牙周炎患者RBC偏低。这些研究结果均提示牙周炎及其破坏程度与红细胞相关参数异常有相关性，牙周炎有可能增加炎症性贫血的发生风险。
上述研究均为横断面研究，也有学者认为贫血是牙周破坏的原因而不是结果。为进一步验证牙周炎与炎症性贫血的关联性，有学者进行了纵向研究。Yamamoto等通过观察牙周病进展组与无进展组红细胞参数的差异，发现RBC与牙周炎进展存在密切相关性。也有学者将牙周治疗前后的红细胞参数进行对比，结果发现：牙周非手术治疗后，患者HCT、HGB、RBC显著升高，ESR显著降低。上述研究进一步验证了牙周破坏对红细胞相关参数的影响，牙周治疗可使红细胞相关参数得到明显改善，提示牙周炎可能是炎症性贫血的危险因素之一。
3.牙周炎对铁代谢的影响
铁是维持生命所必需的基本元素，人体内依赖于高效的调节机制来保持铁稳态。急性和慢性炎症会引起铁代谢的变化，参与铁代谢的关键调节蛋白有铁调素、铁蛋白和转铁蛋白。血清铁降低可减少对入侵微生物生存所需的铁供应，限制外来侵入病原体的生存和增殖，有助于宿主对感染的防御作用。
铁蛋白是细胞内最主要的铁储存蛋白，也是急性期反应蛋白和急慢性炎症的标志物，在可引起全身炎症的疾病中，铁蛋白的表达水平升高。转铁蛋白也是一种急性期反应蛋白，其血清水平在炎症期间下降。牙周炎患者的炎症因子、C反应蛋白、白细胞总数均明显增加，可引起全身炎症及免疫反应，从而影响宿主铁代谢。已有多个研究报道了牙周炎患者铁代谢标志物的变化。
1） 铁调素：有研究发现，牙周炎患者、2型糖尿病患者、牙周炎伴2型糖尿病患者血清铁调素浓度高于健康对照组；还有研究发现，牙周炎伴慢性肾病的患者在牙周治疗后血清前铁调素水平下降。
2） 血清铁：与健康对照组相比，牙周炎患者的血清铁水平降低。
3） 铁蛋白：慢性牙周炎患者的血清铁蛋白升高，且铁蛋白浓度与探诊深度大于6 mm位点数的百分比呈明显相关性，而在牙周非手术治疗后，铁蛋白水平恢复至对照组水平，血清铁蛋白的变化与探诊深度的改善具有明显相关性。另有研究发现，牙周炎患者及实验性牙周炎食蟹猴牙龈的铁蛋白表达水平升高。还有学者利用内毒素刺激牙周膜细胞和牙龈成纤维细胞，发现铁蛋白表达上调，认为铁蛋白可通过激活细胞外信号调节激酶/P38丝裂原活化蛋白激酶通路参与牙周炎的免疫反应。
4） 转铁蛋白：慢性牙周炎患者转铁蛋白浓度较健康对照组显著降低，而牙周基础治疗3个月后，牙周炎患者的转铁蛋白水平与牙周健康组基本接近。
4.牙周炎与炎症性贫血相关的可能生物学机制
牙周炎与炎症性贫血相关参数及铁代谢标志物的相关性研究提示：牙周炎患者可能具有炎症性贫血倾向。牙周炎与炎症性贫血的生物学机制与类风湿关节炎相似，都是由慢性炎症引发一系列机体免疫炎症反应，导致铁代谢紊乱和红细胞生成障碍。可能的生物学机制主要包括IL-6介导的IL-6-铁调素轴和其他细胞因子对红细胞影响两个主要部分。
4.1 IL-6-铁调素轴的作用
铁稳态的调节主要依靠肝细胞产生的铁调素与FPN之间的相互作用。铁调素是一种由25个氨基酸残基组成的肽激素。铁代谢和炎症性贫血均有复杂的调控机制，铁调素在其中发挥着重要的作用，是铁代谢紊乱相关疾病的关键检测指标。铁调素可能是引起牙周炎患者炎症性贫血和铁代谢异常的关键调节因子。它的表达主要由炎症因子、循环铁水平和红细胞生成活性来调节，其中炎症因子IL-6在铁调素的表达中发挥了重要的调控作用。
通过体外肝细胞培养研究发现：IL-6能强烈诱导铁调素mRNA表达升高，但IL-1α和TNF-α并无诱导作用；加入IL-6抗体后，IL-6诱导铁调素的作用被消除。在动物实验中，IL-6诱导铁调素表达增加造成低铁血症，然而在IL-6基因敲除小鼠中，用松节油或布鲁氏菌作为炎症刺激均不能引起铁调素表达增加。牙周炎患者IL-6血清水平显著升高，由此可以推测：IL-6引起铁调素表达增加可能是牙周炎导致炎症性贫血的关键致病机制。
Han等通过丝线结扎构建小鼠实验性牙周炎模型，结果发现：实验性牙周炎小鼠的血清IL-6水平显著升高，肝脏铁调素mRNA水平表达升高4倍，血清铁调素也显著升高。为进一步验证IL-6对铁调素的作用，该研究使用IL-6处理小鼠和人体肝细胞，发现铁调素mRNA表达及分泌均显著上升。综合这些研究可以推测，IL-6可能是诱导铁调素的主要驱动因素，IL-6-铁调素信号轴可能在牙周炎与炎症性贫血相关的机制中起到至关重要的作用。
4.2 炎症细胞因子对红细胞的影响
除了炎症因子IL-6，其他细胞因子如TNF-α、IL-1和IFN-γ等也可能与牙周炎相关的炎症性贫血的发生有关。炎症细胞因子可抑制爆式红系集落形成单位（burst forming unit-erythroid， BFU-E）分化红细胞的能力，TNF-α、IL-1和IFN-γ可直接抑制红细胞的生成，此外TNF-α、IL-1和IFN-γ会抑制肾脏上皮细胞产生EPO，导致EPO刺激红系祖细胞增殖和分化的作用受抑制。
炎症性贫血中红细胞寿命减低主要是由于炎症细胞因子激活巨噬细胞，导致巨噬细胞过早地吞噬和破坏红细胞所致。细胞因子IL-1和IL-6在红细胞过度吞噬的发病机制中发挥重要作用。牙周炎患者体内炎症细胞因子水平升高，而这些细胞因子增加可能导致红细胞生成受抑制或寿命缩短。
5.小结
综上所述，目前已有的研究均提示牙周炎与炎症性贫血存在密切的相关性，牙周炎可能是导致或促进炎症性贫血发生的慢性感染性疾病。有些研究结果的差异性可能由于样本量、纳入标准、性别比例、吸烟等混杂因素造成。目前，关于牙周炎与炎症性贫血相关性的生物学机制研究相对较少，多数学者推测其与类风湿关节炎引起炎症性贫血的致病机制相似，即慢性炎症激活宿主防御系统，产生大量的炎症细胞因子，其中IL-6诱导的铁调素表达上调发挥了重要的作用。
炎症性贫血的发病机制有多种途径，牙周炎诱导铁代谢紊乱和炎症性贫血的相关发病机制和信号通路有待更多的探索和研究。目前关于牙周炎与炎症性贫血的相关研究主要为临床研究，且以横断面研究为主，尚需更多前瞻性研究、临床干预性研究和基础研究进一步探讨两种疾病之间的关系及致病机制，为临床治疗提供新思路及理论依据。
