钛及钛合金因具有优异的耐腐蚀性、生物相容性以及良好的机械强度和弹性模量而被广泛应用于口腔医学种植修复领域。种植修复目前已成为治疗牙列缺损和牙列缺失的重要修复手段之一，相对于传统的义齿修复方式，它具有咀嚼效能高、美观性好、不损伤邻牙等一系列优点，临床成功率可高达95%左右。
骨质疏松症是最常见的慢性代谢性骨疾病，全球约有两亿患者，它是一种以骨密度降低和骨结构恶化而增加骨折风险为特征的全身性骨骼疾病。对于骨质疏松患者来说，颌骨的进行性吸收会严重影响种植体的早期稳定性，种植体将难以形成良好的骨结合而导致种植失败率上升。因此，探究骨质疏松状态下如何促进种植体骨结合具有重要意义。本文主要探讨骨质疏松状态下不同种植体表面涂层改性对种植体骨结合的影响，包括无机材料、生物分子涂层、金属材料、中药类涂层以及具有治疗效果的药物涂层五大类，以期为临床骨质疏松患者种植体表面处理提供一定的思路与帮助。
1. 无机材料
1.1 磷酸钙涂层
磷酸钙（Calcium phosphate，CaP）是一种生物陶瓷材料，具有良好的生物活性以及与骨矿物质相近的组成成分，常被应用于骨再生中。其中β-磷酸三钙结构更加稳定，发生降解后可析出钙磷离子，是一种用于骨再生的理想骨组织材料。研究表明，载有磷酸钙涂层的种植体在实验性骨质疏松症下可通过增加成骨样细胞和间充质干细胞在种植体表面的附着、促进成骨细胞增殖分化从而增强骨-种植体接触（BIC）和骨体积（BV）。
以往研究常通过等离子喷涂和射频磁控溅射技术将磷酸钙包被于种植体表面，相比于单纯涂覆种植体表面可以获得更好的骨结合效果。Alghamdi 等评估了射频磁控溅射CaP 涂层对健康和骨质疏松大鼠股骨种植体骨结合的影响,结果证实无论是在骨质疏松大鼠还是健康大鼠体内薄CaP 涂层种植体都会使骨-种植体接触面积和机械固定效果显著增加。
Alghamdi等在另一篇研究中进一步验证CaP涂层和I型胶原蛋白在骨质疏松状态下种植体骨结合中的积极促进作用。目前也常将磷酸钙与其他具有骨质疏松治疗效果的药物涂层结合，如双磷酸盐类药物，可更好地改善骨质疏松下种植体骨结合。总的来说，磷酸钙虽可促进骨再生，但它的溶解度高于其他材料易降解，且不具备骨诱导性，负载在种植体表面后仅通过直接接触与周围骨组织发生相互作用。因此，现较少单独使用磷酸钙涂层，常将磷酸钙涂层与其他表面改性处理联合应用于种植体。
1.2 羟基磷灰石涂层
由于羟基磷灰石（Hydroxyapatite，HA）的结构和元素与天然骨相似，因此也是一种常用的钛表面改性成分，它可增强材料的生物相容性和间充质干细胞功能，并且HA 降解后释放出的钙离子也可促进骨分化。Ohe等在猪骨质疏松模型中评估了涂覆薄HA 涂层种植体的生物力学和组织学特征，结果证实HA 涂层可以明显增强骨-种植体界面的骨结合。
Borsari等研究了HA 涂层对骨质疏松绵羊体内钛植入物骨结合的影响，发现HA 涂层可以显著提高骨小梁中骨与种植体接触的百分比，但在皮质骨中效果却不明显，因此HA 涂层可能对蛋白质吸附、纤维蛋白原结合以及成骨细胞迁移更加有利。
Chen 等学者将多孔羟基磷灰石涂层和生物分子共价连接，成功在钛表面构建了一个活性氧（ROS）反应性系统，其中生物分子促进相关的成骨蛋白表达，而HA涂层释放出的钙磷离子整合到骨组织中可促进骨基质矿化，二者协同促进骨质疏松大鼠体内间充质干细胞的成骨分化，有效解决了骨质疏松状态下周围间充质干细胞募集不理想的问题并促进种植体周围骨形成。
无机材料作为传统种植体表面改性成分，具有良好的促成骨性能，然而，磷酸钙和羟基磷灰石这些无机生物矿化涂层的不均匀性和分层风险，以及较复杂的制备工艺在一定程度上限制了其临床应用，羟基磷灰石现多用作钛种植体表面改性的基本层，表面可结合生物分子和各种金属材料药物等，较单纯HA 涂层更加有利于骨结合，在下文其他分类中将作具体阐述。
2. 生物分子
2.1 生物活性肽
生物活性肽是通过人工技术提取的具有生物活性的肽。最有代表性的生物活性肽是精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arginine-Glycine-Aspticacio，RGD)肽，大量体外实验研究表明，RGD肽涂层表面拥有更强的细胞黏附力，并可提高成骨细胞表达Ⅰ型胶原蛋白(collagen type Ⅰ，COL-Ⅰ)、骨连接蛋白和骨钙素的水平，从而促进骨结合。
骨质疏松症会增加破骨细胞的活性，Wang 等利用基于静电相互作用的层层自组装技术合成了一种核因子-κB 必需调节蛋白结合域[NF-κB essential modulator(NEMO)-binding domain，NBD]多肽，然后将NBD 肽偶联到粗糙的纯钛表面，研究结果首次报道了NBD肽可通过抑制一种破骨细胞最终分化的主转录因子（NFATc1）的表达对破骨细胞封闭带的形成和功能产生抑制作用，而NFATc1又通过靶向P65信号通路调节整合素αγβ3和MMP9，从而增强骨质疏松大鼠体内的骨结合。
Zhao 等结合了两种贻贝激发的生物活性肽，通过一种简单的自组织多价协同作用，一步实现钛螺钉的双重功能化。体外研究表明，该仿生双功能涂层通过恢复骨生成和骨溶解之间的正常骨代谢平衡有效增强骨质疏松大鼠的成骨性能和骨结合，从而为改善钛基植入物在骨质疏松症中的临床疗效提供一种简单、安全、有效的手段。总的来说，生物活性肽是非常具有前景的涂层技术，但值得注意的是，生物活性肽的技术要求较高，在对天然大分子化合物进行截断时要保留结构基因和对应的氨基酸残基。
2.2 其他生物分子
除生物活性肽外，氨基酸、I型胶原蛋白、成纤维细胞生长因子等生物分子也可用于骨质疏松状态下的种植体表面改性。生物激发的3,4-二羟基-l-苯丙氨酸(Dopa)涂层被广泛用作结合成骨分子的基本层，Ma等研究了Dopa涂层应用于骨质疏松大鼠体内对种植体骨结合的影响，结果表明单纯的Dopa涂层也可以显著改善种植体对周围骨结构的机械固定并通过抑制破骨细胞形成相关基因（活化T 细胞核因子等）的表达来达到与唑来膦酸涂层相似的促进骨结合效果。
I型胶原蛋白是近年来非常具有前景的种植体表面改性成分，这种有机涂层可通过释放生物活性分子来加速骨结合，Alghamdi等证实I型胶原蛋白在骨质疏松环境下仍具有良好的促进骨结合作用，可显著改善骨-种植体接触（BIC）并促进周围骨形成。
碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）可诱导成骨细胞增殖分化，有益于骨形成，Gao等研究发现bFGF沉积后的HA涂层钛种植体可以增加骨质疏松状态下骨-种植体的接触面积和界面剪切强度，且bFGF 和唑来膦酸联合使用比单独使用更加有利于种植体骨结合。除此之外，还有一些其他生物分子涂层，细胞外基质成分（胶原蛋白、纤维连接蛋白和层粘连蛋白），成骨生长因子如骨形态发生蛋白（BMP)，脱氧核糖核酸(DNA)等，均可用于改善骨结合，并在体内外实验中取得了较好的验证。
与无机材料涂层不同的是，生物分子涂层具备骨诱导性，可加速种植体早期骨结合从而用于骨质疏松等多种骨异常疾病的种植修复治疗。但有些生物分子如大多数细胞外基质可能会在植入过程中将微生物和各种感染性物质引入宿主，造成感染的风险。
3. 金属材料
3.1 锶
锶(Strontium，Sr)是应用于植入物表面修饰的最有效的生物活性候选元素之一，它具有刺激成骨细胞分化和抑制破骨细胞成熟及活性的双重作用，以往研究证实含有Sr 的材料还具有促进血管生成的潜力。Yan 等发现锌和锶增强的钛种植体表面在骨质疏松大鼠体内可以促进成骨细胞分化、发挥抗菌作用和刺激早期血管生成，有利于骨质疏松症的骨结合。但如何使锶持续缓释在钛种植体表面也成了亟待解决的问题，Offermanns等学者的研究发现，磁控溅射纳米结构Ti-Sr-O涂层可实现Sr 的持续释放，即使在骨质疏松大鼠模型体内也能显著加速骨结合，从而可能影响骨质疏松患者种植体的实际应用。
Tao 等进行了锌（Zn）、镁(Mg)、Sr 分别取代羟基磷灰石涂层钛植入物对骨质疏松大鼠骨结合作用的比较研究，结果发现三种金属均可以改善种植体骨结合，其中10%Sr 涂层在骨质疏松大鼠种植体中骨结合性能最好，进一步证明了Sr 的成骨作用，此外该研究组还对不同锶浓度的Sr-HA 涂层对于骨质疏松大鼠骨结合作用进行了横向对比，发现20%Sr 涂层表现出最佳的促种植体骨结合性能，与以往的研究结果不同。
综上，锶具有良好的促成骨效果，但单独应用时作用有限，常与其他具有促成骨作用的药物联合应用，并要在一段时间内持续缓慢释放，才能更好地达到促进骨结合的效果。
3.2 其他金属材料
除了常用的金属元素锶，铜(Cu)和Mg也在成骨过程中发挥着积极作用。铜是人体必需的微量金属元素，对维持人体健康起着重要作用。值得关注的是，Cu 还可以调控血管生成和骨重塑过程中相关基因的表达。Zhang等首次报道了Cu合金在骨质疏松环境下促进骨结合的作用及机制。研究结果表明，在骨质疏松大鼠模型上植入4 周后，TiCu合金可上调血管内皮生长因子的表达并促进种植体周围血管网的重建。
8周后可进一步促进成骨细胞增殖分化、胶原矿化沉积，从而使种植体周围骨密度显著增加。镁与钙和维生素D 一样对骨骼健康至关重要，是预防骨质疏松症和骨质疏松相关骨折的重要元素。因此，镁可能是种植体表面的一种很好的佐剂，特别对于骨质疏松患者来说。
Galli 等在骨质疏松动物模型中评估了从介孔二氧化钛膜中局部释放Mg 离子对植入物固定早期阶段的影响，结果证实镁的释放可促进骨质疏松大鼠体内钛植入物周围骨快速形成并显著升高骨形成蛋白6（BMP6）的表达。Li等将添加Mg的HA涂层与单纯HA涂层进行对比，发现Mg-HA涂层可增加骨-种植体界面的骨接触并提高最大推出力和界面剪切强度，有效改善种植体骨结合。因此我们认为金属元素是一种相对安全且生物相容性很好的种植体表面改性材料，需要进一步研究和更多的实验验证，有望应用于临床骨质疏松患者种植体处理中。
4. 中药类涂层
4.1 淫羊藿苷
淫羊藿苷（Icariin，ICA）是中药淫羊藿中分离出来的一种植物雌激素类黄酮化合物，它能促进骨组织中雌激素受体表达以及骨保护素的表达，从而可诱导新骨和血管生成并抑制骨质吸收，具有良好的治疗骨质疏松的效果，且无毒副作用。将ICA涂层载在钛（Ti）种植体表面，可促进种植体周围骨组织生成、实现早期骨结合。
除此之外，淫羊藿苷在皮质酮致骨质疏松大鼠体内还有促进骨髓间充质干细胞成骨分化的作用。淫羊藿苷还可与锶一起负载到钛种植体表面，Zhu 等先采用阳极氧化法制备了TiO2纳米管，然后将锶(Sr)和淫羊藿苷(ICA)复合负载在TiO2纳米管涂层上，检测涂层对骨质疏松大鼠骨结合的影响。结果表明与纯Ti、TiO2和Sr 涂层相比，同时负载锶和淫羊藿苷的涂层对成骨细胞的黏附和增殖效果更好，碱性磷酸酶活性更高，形成的矿化结节更多，钛植入物周围形成了更多的骨组织，这对于骨质疏松患者来说具有重要的临床应用价值。
4.2 槲皮素
中药杜仲叶具有抗骨质疏松的效果。槲皮素（Quercetin，QTN）作为杜仲黄酮类的有效成分具有类雌激素的作用，可诱导破骨细胞的凋亡、抑制破骨细胞的骨吸收能力以及增强成骨细胞分化能力等多种生物活性，从根本上达到缓解骨质疏松的目的。Xing 等研究发现槲皮素是通过调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路来改善去卵巢大鼠的骨质疏松症。
学者Wang等成功建立了一种QTN在钛种植体表面的控释系统，通过分层自组装技术将透明质酸/壳聚糖-槲皮素(HA/CSQTN)多层膜组装在钛表面的聚乙烯亚胺（PEI）层上，多层涂层可以促进成骨细胞的增殖分化和黏附，改善了骨质疏松条件下种植体表面的骨结合。近年来关于中药作为材料表面改性的研究越来越多，展现出传统中药的巨大潜力。将传统中药应用于种植体表面改性，不仅毒副作用小，且往往具有促成骨和抑制骨吸收的双重效果。
5. 药物涂层
5.1 抗骨质疏松药物
双膦酸盐(Bisphosphonates，BPs)是一类常用于治疗骨质疏松症的药物，它通过抑制破骨细胞活性来减少骨吸收。由于BPs 对羟基磷灰石和磷酸钙具有高亲和力，它可与喷涂的等离子体或仿生涂层复合在种植体上；还可通过纤维蛋白原、阳极氧化和热处理，将BPs固定在钛表面，为了达到药物最佳治疗效果，需要将药物从给药装置或介质中缓慢持续释放。种植体以缓慢而持续的方式将骨传导剂注入周围的骨中，可以有效改善骨结合。
Alghamdi 等将双磷酸盐与磷酸钙纳米颗粒(nCaP)涂层结合，共同负载到钛种植体上，增加了骨质疏松大鼠模型种植体周围的骨接触和骨体积（BV）。这是一种针对骨质疏松状况下利用双磷酸盐的抗骨吸收和磷酸钙纳米颗粒的促骨形成来协同改善骨-种植体整合的有效策略。阿仑膦酸盐也是一种双磷酸盐类药物。
雷洛昔芬是一种雌激素受体调节剂，主要用于治疗女性绝经后骨质疏松症，Mu 等在种植体上建立了一种能够持续释放雷洛昔芬的透明质酸-阿仑膦酸功能化二氧化钛涂层，研究表明该涂层的碱性磷酸酶活性很高，破骨细胞抗酒石酸酸性磷酸酶活性较低，在骨质疏松家兔模型体内可促进种植体周围骨形成，有效增强骨结合。
双磷酸盐类药物作为治疗骨质疏松的有效药物，全身应用可能会引发颌骨骨坏死，局部使用会更加安全。因此将双磷酸盐等抗骨质疏松药物作为种植体表面的药物涂层也是相对安全有效的，但如何使安全浓度的药物更好地持续缓释在种植体表面是值得进一步深入研究的问题。
5.2 其他药物涂层
除了最常用的抗骨质疏松类药物外，还有一些其他药物可负载在钛种植体上并具有良好的促进骨结合作用，如：胰岛素、辛伐他汀、牛磺脱氧胆酸等。之前大量的研究已表明胰岛素在正常骨生长过程中起到一定的作用。因此Malekzadeh等尝试在钛种植体表面构建一种胰岛素涂层观察其对骨质疏松大鼠骨相关基因表达和骨形成的影响。研究结果显示胰岛素涂层不仅有促进骨形成的潜力，还通过抑制白介素1β基因表达对骨质疏松大鼠有潜在的抗炎作用，且无全身不良影响。
辛伐他汀是一种治疗高血脂症的药物，最近的研究表明，他汀类药物可通过上调成骨细胞中的骨形态发生蛋白2(BMP-2)来治疗骨质疏松症。Zhao等研究了辛伐他汀-锶-羟基磷灰石涂层植入物在兔骨质疏松症中的作用，发现该涂层在骨质疏松状态下具有良好的骨导电性，更快的骨矿化沉积速率，可以显著增加骨结合强度。
牛磺脱氧胆酸（Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）是一种细胞保护性胆汁酸，常用于治疗胆汁淤积症，但它也可以促进骨髓间充质干细胞的成骨分化。Tao等评估了TUDCA-HA 涂层对去卵巢骨质疏松大鼠钛种植体骨结合的影响，发现TUDCA增强的复合涂层具有良好的促进成骨和抗炎作用，这种作用是通过激活骨保护素（OPG）/核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）通路和BMP-2/Smad1 通路和微结构，以及降低肿瘤坏死因子和γ干扰素蛋白表达来实现的，但仍需要进一步的临床研究。
总的来说，药物涂层是提高种植体骨结合能力的有效手段，但若应用到临床还需对种植体植入后的长期稳定性及生物相容性深入研究。本综述总结了骨质疏松状态下不同种植体表面涂层改性技术对种植体骨结合的影响。
目前的研究从传统的无机材料、金属材料发展到包被生物分子、各种药物的有机涂层，现常将两种或两种以上处理联合应用于种植体表面，这些不同涂层改性处理的负载方式和作用机制不尽相同，但均在一定程度上促进了种植体骨结合，并在构建的骨质疏松动物模型上得到了初步验证。理想化的涂层材料不仅应增强种植体植入后的初期稳定性，提高骨结合能力，还需具备一定的抑菌抗炎效果，促进血管再生和预防种植体周围炎发生的能力。
目前已报道的各类涂层尚有不足之处，在涂层的长期稳定性等方面仍需探讨，在种植体与周围骨组织之间的具体分子学调控机制需要更多深入的研究。此外，现有研究大多局限于体外细胞和动物实验，缺乏体内前期临床实验支持。在未来的研究方向上，希望能开发出应用于骨质疏松患者的治疗性功能涂层，以期提高种植体成功率。
