儿童口腔颅颌面罕见畸形Williams-Beuren综合征的研究进展

    Williams-Beuren综合征（Williams-Beuren syndrome，WBS；OMIM 194050） 是一种多系统发育障碍与口腔颅颌面相关的由遗传基因异常所引起的多系统发育异常综合征，发病率为1/7 500~1/20 000，各种族男女发病比例相当。
    虽然该病常由第7号染色体长臂近端（7q11.23） 区域部分丢失所致，但WBS缺失的大部分基因是重新出现的，故WBS患者传递给后代的缺失基因概率较低，因此该病多为散发。WBS常见的临床表现有：典型的颅颌面部异常（100%）、心血管疾病（80%）、智力障碍（75%）、认知受限（90%）、婴儿期特发性高钙血症（15%~45%），而心血管疾病是WBS的主要致死性并发症。
    由于该综合征临床少见、易于漏诊和误诊且国内文献报道较少。因此，本文就儿童WBS的病因、临床表现、诊断、治疗等进行综述，以期提高对该综合征的认识水平。
    1.病因
    WBS是由Williams等（1961年）和Beuren等（1962年） 报道，因此该综合征命名为WBS。该病是由7q11.23区域包括弹性蛋白基因（elastingene，ELN；OMIM 130160） 在内的相邻基因杂合性缺失所致。典型的WBS 缺失片段长度约为1.55~1.84 Mb，包含26~28个基因，其中90%的患者有1.55 Mb的微缺失，8%的患者为1.84 Mb的缺失。
    5%的患者中会出现非典型WBS，其缺失片段长度小于1.55 Mb和大于1.84 Mb，常表现为严重的认知智力减退和抽搐，其复杂表型与WBS关键区的基因杂合性缺失有关。弹性蛋白是ELN的表达产物，它是细胞外基质的重要成分，其一旦缺失可引起弹力蛋白质或量的缺陷，进而引发人体结缔组织异常表现（如声音嘶哑、皮肤柔软、韧带松弛等）和弹性蛋白动脉病（如主动脉瓣上狭窄、肠道或膀胱憩室、关节畸形等）。其他基因如RFC2、GTF2I、BAZ1B、MAGI2等的功能仍在研究中，目前尚无一致性结论。
    2.临床表现
    由于WBS的临床表现涉及多个系统，因此仅依据临床表现不能最终确诊。WBS的常见临床表现有口腔颅颌面部异常如“小精灵样”面容、过小牙畸形等，心血管系统异常如主动脉和肺动脉狭窄，神经系统发育障碍如身材矮小、认知和智力发育迟缓等，内分泌紊乱如特发性高钙血症和甲状腺功能异常等。
    2.1 典型的口腔颅颌面部异常
    几乎所有的患儿均有不同程度的口腔颅颌面畸形，但是其表现不一。儿童颅颌面部常表现为“精灵样”面容，即前额宽大，双颞扁平但脸颊丰满，眼眶宽、双眼皮、虹膜呈星形或花边形，鼻梁扁平、鼻尖肥大呈球形，嘴巴宽大、下唇大而松弛，耳垂肥大，上颌前突和下颌后缩（轻微小下颌）。约30%的患儿表现为小头畸形。
    儿童口腔方面的表现为牙齿出现前后径侧或左右径侧的过小恒牙畸形（95%），上下颌切牙呈锥形或螺丝刀状，先天性缺牙，牙釉质缺损或发育不全，牙间隙较宽，牙冠偏小且形态异常，牙齿咬合不良（85%） 如Ⅱ类和Ⅲ类咬合、开牙合和深覆牙合以及前牙区反牙合。此外，腭裂不是WBS的一个重要表现，但目前已有相关文献报道腭裂的发生，且腭裂手术时间与非WBS患儿手术时间基本一致。
    2.2 心血管系统异常
    约80%的WBS患儿会出现不同程度的心血管畸形，且心血管异常是引起WBS患儿死亡的主要原因。动脉狭窄畸形是WBS的特征性表现，其中最常见的是主动脉上狭窄（supravalvar aortic stenosis，SVAS） 和外周肺动脉狭窄（peripheral pulmonic stenosis，PPS）。1岁以内SVAS约占55%，PPS约占60%。SVAS常表现为升主动脉发育不良（广泛管样狭窄），约30%的患儿需要手术治疗，手术死亡风险约为6%。
    PPS常见于婴儿期，偶发时病情随时间逐渐加重。其他结构性心脏异常有室间隔缺损（8%~21%），二尖瓣脱垂（15%）和主动脉瓣关闭不全（10%）；非结构性心血管问题常见于高血压（40%~50%）和肾动脉狭窄（7%~58%）。除动脉畸形外，静脉血管扩张也有文献报道。
    2.3 神经系统发育异常
    神经系统发育异常包括神经系统问题、生长发育不足、智力问题、认知行为问题。在神经系统方面，常表现为深度肌腱反射亢进（75%）、Chiari Ⅰ型畸形（10%） 和肌张力减退（80%）等。WBS幼儿期表现为肌张力降低和关节松弛，儿童期则表现为肌张力增高和深肌腱反射过度亢进。此外，约有65%的儿童有睡眠问题，如入睡时间延长和睡眠效率降低。
    在体格生长发育方面，约有70%的WBS儿童生长发育不足，具体为婴儿期及幼儿期生长迟缓、体重不增、特殊生长曲线、青春期极短的增长期、肥胖（30%） 和中枢性早熟（50%）等。WBS儿童的智力问题轻重不等，大约90%有智力缺陷问题，但最终75%诊断为智力障碍。在认知行为表现方面，约95%的WBS儿童存在认知缺陷，表现在视觉立体空间认知极弱（如拼图）。在行为表现上，WBS儿童表现出过度友好、广泛性焦虑症（80%）、特定恐惧症（50%~90%）、注意缺陷多动障碍（70%）等。几乎所有WBS都有明显的预期焦虑（如对即将到来的事件感到焦虑）， 但没有社交焦虑（如遇见陌生人）。
    2.4 其他系统问题
    常见的有内分泌功能紊乱，表现为特发性高钙血症（15%~45%）、高钙尿（30%）、血糖异常（60%~70%）、甲状腺功能减退（5%~10%）和亚临床甲状腺功能减退（30%）等；结缔组织异常表现为声音嘶哑、腹股沟疝（40%）、脐疝（50%）、膀胱和肠憩室病（30%）、关节受限或松弛、皮肤松弛（90%）等；胃肠道表现为婴儿期喂养困难（70%）、便秘（40%）、直肠脱垂（15%）等。
    3.诊断
    3.1 临床诊断
    目前，WBS的临床诊断有2个评分系统，分别为Lowery等提出的评分法和美国儿科学会制定的评分法，二者评分内容大体一致，主要包含5个方面，分别是口腔颅颌面、心血管问题、神经生长发育和认知行为、结缔组织异常、是否存在高钙血和（或）高钙尿。
    Lowery评分法由于没有亲自检查患者，量表采用加权法，因此相对简单，总分为10分；0~3分为“不确定类”，4~10分为“典型类”。美国儿科学会评分法较Lowery评分法更为详细，每个方面又细化为2~17条，总分为15分；＜3分，排除WBS的临床诊断；≥3分，应考虑基因检查。此外，如果患儿存在SVAS情况，则建议转诊遗传科考虑基因检查。
    3.2 基因诊断
    由于临床诊断标准对WBS确诊仅中度适用，因此WBS确诊需要通过临床诊断结合基因诊断共同完成。基因诊断主要检测WBS患者常染色体的微缺失区域（Williams-Beuren syndrome chromosome region，WBSCR），最常用的是荧光原位杂交技术（fluorescent in situ hybridization，FISH），使用ELN特异性探针可以通过显示1个ELN等位基因而不是2个等位基因的存在来确定WBS的诊断。
    其他的基因检测手段有多重连接探针扩增技术（multiplex ligation dependent probe amplification，MLDPA）、微卫星标记分析（microsatellite marker analysis）、聚合酶链反应（quantitative polymerase-chain-reaction assay， qPCR）、微阵列比较基因组杂交技术（array comparative genomic hybridization） 等。如果发现WBS的临床表现不典型或者患儿存在“不典型性”缺失，则需要微阵列比较基因组杂交技术来进行更加精确地描述缺失基因。目前，没有任何一项基因检测可以预测WBS的严重程度。
    4.预防和治疗
    WBS是一种多系统综合性障碍疾病，因此需要多学科协作治疗。现有的预防和治疗方法主要是医学监测、药物、外科手术、语音语言和行为干预的综合性治疗。
    4.1 产前检查与遗传咨询
    由于WBS是以常染色体显性遗传方式进行传播且大多数病例是新发的，偶有父母向子女传播，因此可在正常人群的产前检查中进行，但由于发病率极低目前很少使用。由于WBS患者存在心律失常、心力衰竭和高血压的风险，因此所有确诊WBS患者的妊娠都被认为是高风险的。此外，除了常规胎儿超声检查外，因尿路感染风险的存在，尿液分析检查也是必要的。所有确诊WBS患者在怀孕期间可以进行遗传咨询，也可以进行产前检测。
    4.2 口腔颅颌面部疾病的预防和治疗
    由于颅颌面畸形是WBS临床诊断标准的一个主要方面，因此目前已有学者采用电子面部识别技术帮助临床医生进行精确诊断。WBS患儿进行口腔早期评估和检查可预防龋齿的发生和牙髓的感染。口腔内牙龈结缔纤维弹性蛋白成分的严重改变增加了牙周组织的易感性，患儿精细动作能力的下降，使其不能保持较好的口腔卫生，这些均可致使牙龈炎和龋齿发生概率增加，因此专家建议青少年进行每4个月1次的牙齿洁治。
    此外，对牙釉质发育不全的患儿应进行早期干预，否则会导致牙冠损坏，甚至牙齿脱落缺失。由于85%的WBS患者存在牙齿咬合问题，因此正畸医生的评估和治疗也是必不可少的。针对WBS患者存在的颅颌面畸形和口腔问题，可以进行单独的正畸治疗，也可正畸-正颌联合治疗，最终目的是改善患者的外形和功能。如需进行口腔相关麻醉，则需遵循WBS 具体的镇静和麻醉指南。
    4.3 心血管疾病的预防和治疗
    WBS患儿出生后存在心脏问题，需与心脏科专家讨论患儿的病情。如果存在SVAS、PPS、二尖瓣缺失、肾动脉狭窄，则需要考虑是否进行外科手术治疗。出生后的5年内，至少每年进行1次弹性蛋白病的心脏病学评估，此后每2~3年进行1次评估。高血压通常选用药物治疗，钙通道阻滞剂有较好的治疗效果；但是抗高血压治疗也会促进血管硬化增加，因此，建议由熟悉的心脏方面的专家对WBS患者进行终身的心血管系统方面的监管。
    4.4 神经系统发育异常的预防和治疗
    神经发育异常需要进行早期干预、特殊教育干预以及职业训练，包括语言治疗、物理治疗、职业治疗以及感统训练治疗，尤其推荐使用海马疗法。WBS患者的语言优势有利于空间任务的学习；发音方法可以帮助更好的阅读；应用行为分析的行为干预可帮助大龄儿童接受社会技能训练，进而掌握日常的生活技能；心理行为咨询和精神药物治疗通常用于行为问题的管理；约50%的注意缺陷/多动障碍（attention deficit-hyperactivity disorder，ADHD） 和/或焦虑需要药物治疗；自我安静疗法可以帮助缓解焦虑。WBS患者可以进行半独立到独立生活，且一般可以进行工作。虽然每个患儿的治疗需求不同，但建议在13~14岁前完成个人的生活转变以适应社会。
    4.5 其他系统疾病的预防和治疗
    高钙血症的治疗包括饮食结构的调整、口服皮质类固醇和静脉注射帕米膦酸钠。每年监测尿钙/肌酐比值和进行尿液分析。2岁前儿童应每4~6个月进行1次血清钙检查，此后每2年测量血清钙浓度。此外，儿童应避免服用复合维生素，因其含有维生素D会促进WBS患儿肠道吸收，从而增加高血钙发生的风险。
    如果怀疑维生素D缺乏，在治疗前检查维生素D的水平非常重要，同时在治疗期间必须监测钙的水平。青春期性早熟可用促性腺激素释放激素激动剂治疗。甲状腺功能减退症可口服甲状腺素治疗；亚临床甲状腺功能减退症通常只需监测，无需治疗。3岁前应每年检查甲状腺功能，此后每2年检查1次。另外还需要进行关节锻炼，以改善关节活动受限并预防关节挛缩。
    5.总结
    由于WBS是一种多系统累及的罕见病，因此需要儿童保健科、心脏科、颅颌面外科、康复科、心理卫生科、内分泌科等多学科交流合作治疗以缓解患儿病情的进展。由于WBS在我国2018年已公布的《第一批罕见病目录》中，且其有独特的颅颌面及口腔方面的异常表现，因此更应加大对口腔颅颌面相关医生进行宣教，以便于WBS的早发现、早诊断和早治疗。