非综合征性多生牙的研究进展

    多生牙也称额外牙，是临床上最常见的牙齿发育异常类疾病之一。正常牙数目在乳牙列为20颗，在恒牙列为28～32颗，它主要是由超过正常牙数目的牙胚所形成的牙齿或牙源性结构，可发生在牙弓任何区域。多生牙在乳恒牙列均可被发现，但替牙列期最为常见。好发于上颌前牙区，可以单发或多发，以及单侧或双侧，其中单颗多生牙最为多见，其次是双颗。
    有学者将5颗及以上的多生牙定义为多发性多生牙，常伴发全身综合征，如颅锁骨发育不全和家族性腺瘤性息肉病等，但伴综合征性多生牙临床上较罕见。本文主要针对非综合征性多生牙的病因、患病特征、诊断定位与治疗进行综述，以期为临床工作提供参考和依据。
    1.病因
    目前多生牙的确切病因尚未清楚，以往学者们提出了以下几种假说：①返祖现象：指物种的个体身上偶然出现了祖先形态结构的生物“退化”现象；②牙胚二分裂：认为多生牙是由发育中的牙胚经过分裂形成，发育过程中出现差错或受到创伤均可导致分裂；③牙板功能活跃：上皮细胞局部过度增殖形成多余成釉器，从而形成多生牙；④遗传因素：这是被多数人接受的观点，有研究表明20.5%的多生牙患者具有家族遗传史。
    随着分子遗传学和细胞生物学的发展，学者们对牙齿发育的分子机制有了进一步的认识。研究发现，牙齿的发育是上皮和间充质通过大量信号分子（生长因子和转录因子等）相互作用的结果，并且信号分子受信号通路调控，当这些通路发生改变会导致牙齿形态和数目的异常。
    小鼠模型研究表明，主要的信号通路有无翅整合（Wingless/Integrated，WNT）、骨形成蛋白（Bone morphogenetic protein，BMP）、成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor，FGF）和音猬因子（Sonic hedgehog，SHH）等。这些信号通路通过正负反馈相互作用，在牙齿发育的整个过程中发挥调控作用，其中任何一种信号通路失活都会导致小鼠牙齿发育出现停滞。子宫内膜致敏相关基因(uterine sensitizationassociated gene-1，USAG-1)，在发育中牙胚的上皮和间质中表达，其编码的分泌型蛋白可拮抗WNT信号。
    有研究表明WNT-SHH-USAG-1负反馈环在牙齿发生机制中发挥重要作用，当WNT信号持续作用时，SHH及其下游的USAG-1信号表达上调，WNT信号反过来受到抑制。实验证明敲除小鼠USAG-1基因可导致其切牙区和磨牙区发生多生牙。目前，多生牙遗传病因学研究主要借助小鼠模型，而小鼠只有1副牙齿且无尖牙和前磨牙，与人类牙齿发育具有一定差异，因此有学者转向了多生牙患者临床研究。
    Yang等通过病例对照研究发现非综合征性多生牙的发生可能与miR-146a/rs2910164和miR-618/rs2682818基因多态性相关。Bae等对连续两代发生多生牙的患者家系进行全外显子组测序分析，发现多生牙可能与细胞表面酪氨酸激酶受体（PDGFRs）基因突变有关，PDGFRs参与牙齿发育的不同阶段。多生牙的形成是一个复杂过程，它涉及多种基因作用，需对包括家庭成员在内的更大病例组进行系统研究，进一步揭示多生牙遗传模式。
    2.多生牙的临床特征
    1）多生牙的流行病学特征
    大多数文献指出多生牙患病率在乳牙列期为0.3%～0.8%，恒牙列期为0.1%～3.8%，混合牙列期可达到2.3%～12.6%。混合牙列期多生牙患病率最高，主要因为该时期错牙合畸形的发生率较高，引起家长和患儿较多关注并促使其主动就医。乳牙列期患病率较低的原因一方面可能是因为乳牙列中存在生理间隙，大部分多生牙可以正常萌出并排列于牙弓中且形态类似邻牙，因此往往受到家长忽视，并且临床上又容易将其与融合牙或双生牙混淆。
    另一方面，由于对学龄前儿童多生牙患病率研究大部分采用视诊的检测方法，导致得到的患病率比实际情况低。一项meta分析表明，多生牙患病率与使用的诊断工具直接相关，全景片是目前最有效的初步筛查方法。
    早期有研究表明多生牙的患病率与种族和地域相关，比如，高加索人群中的患病率显著低于蒙古族人群。如表1所示，中国和印度等亚洲国家地区多生牙的患病率较高（2.97%～12.61%），而意大利罗马和土耳其等欧洲国家地区的患病率较低（0.28%～0.80%）。男女患病率比为1.3:1～6.5:1。多生牙患病率及男女患病率比存在较大差异的原因一方面可能与种族地域相关，另一方面与研究的样本量大小、抽样方式可能也有关系。
    2）多生牙的好发部位和位置
    多生牙可发生于上下牙弓的任何部位，但好发于上颌前牙区。Liu等通过分析626颗多生牙的CT发现，92.3%位于上颌前牙区，其中86.3%位于中线区。其余48颗牙齿在颌骨中的好发部位依次为：上颌前磨牙区，下颌前磨牙区，硬腭，上颌磨牙区，下颌磨牙区，下颌尖牙区，未发现下颌中切牙区多生牙，这与大多数文献报道的结果一致。
    研究显示，通常多生牙最常见的位置是牙弓的腭/舌侧（84.1%），其次是牙弓内（11.1%）和牙弓唇/颊(4.8%)。
    3）多生牙的数目
    单颗多生牙最常见，其次是双颗。研究显示单颗多生牙者占63.0%～77.4%，2颗多生牙者占18.4%～30.8%，3颗多生牙者占0.6%～3.3%，4颗多生牙者占0～1.4%，5颗及以上者一般低于1%，且通常和全身综合征相关。
    4）多生牙的分类
    多生牙按其形态分为圆锥型、结节型、补充型和牙瘤型。圆锥型是最常见的多生牙，牙冠呈锥形，多能自行萌出。结节型表现为多个牙尖或结节，呈桶状，一般位于牙弓腭侧且多为阻生。补充型在形态大小上都类似于邻近的正常牙齿，最常见于上颌侧切牙区，其次是下颌前磨牙区。
    牙瘤型属于牙齿错构畸形，它含有牙源性的钙化组织。多生牙按其位置分为正中牙、副前磨牙、副磨牙和远中磨牙。正中牙发生率最高，位于上颌两中切牙之间或中线附近。副前磨牙位于前磨牙区，形态类似正常的前磨牙。副磨牙通常位于上颌磨牙的颊侧或舌侧，也可位于第二或第三磨牙的近颊间隙。远中磨牙是指位于第三磨牙远中或合方的多生牙。
    5）多生牙的危害
    一些多生牙可以长期无症状地埋伏于颌骨中，偶尔通过放射检查被发现，但临床上大部分多生牙是由于患者出现症状而被发现。据报道大约47.6%～88.5%的多生牙患者会表现出相关临床症状，最常见的是邻牙移位，其次是邻牙萌出异常（阻萌/迟萌）、正中间隙、邻牙扭转和乳牙滞留，但由多生牙引起的囊肿和牙根吸收较罕见。
    3.多生牙的诊断定位
    由于75%左右的多生牙埋伏阻生且不会出现任何症状，因此临床上对其诊断定位通常需要借助影像检查。迄今为止，诊断和定位多生牙的影像学方法主要有以下几种：
    ①根尖片：主要用于上颌前部埋伏多生牙的定位，通过观察多生牙与标记牙影像的相对位移来判断其与标记牙的唇腭侧关系。其定位按照“舌同颊异”原则，该方法简单易行，准确率较高。
    ②头颅侧位片：该方法对上颌中切牙部位的埋伏多生牙定位作用较好，可以判断多生牙与中切牙的唇腭侧关系。但是，由于影像容易重叠，对位于上颌侧切牙以及尖牙区域附近的多生牙的定位无法达到满意的定位效果。
    ③曲面断层片：通过一次成像可获得涵盖全部牙及其周围组织的总影像。由于受到二维影像的限制，容易出现影像放大、重叠和变形等问题，因此该方法最常用于多生牙的初步筛查。
    ④螺旋CT和与计算机锥形束断层扫描（cone beam computed tomography，CBCT）：可从冠状位、矢状位、水平位或任意位相全面了解多生牙的位置、形态及与重要解剖结构的毗邻关系。螺旋CT操作复杂费时，价格昂贵且放射剂量较高。与传统CT相比，CBCT具有扫描时间短，成像精度高，辐射剂量低的显著优势。通过相关图像分析软件，对CBCT进行三维重建，可以准确地反映出多生牙的解剖信息，辅助临床医生的术前诊断，手术实施，术后预后评估等，具有较大的临床应用价值。
    4.多生牙的治疗
    临床上对于多生牙一般建议尽早拔除，可采取局麻或全麻下门诊或手术拔除的治疗方法。但由于各个患者情况可能不同，所采取的治疗方案也有差异。拔除与否取决于多生牙的类型和位置，以及它对邻牙和邻近组织的影响。
    1）多生牙的拔除指征
    已引起相关临床症状，包括各类错牙合畸形、邻牙或邻近组织出现相关病理改变的多生牙，或其存在影响了其他治疗项目，如正畸或种植等的实施，建议尽早拔除。尚未引起临床症状且形态类似正常牙的多生牙，若可通过正畸治疗手段替代缺失或缺损的恒牙并行使相关功能，或是作为基牙帮助修复缺失或缺损的邻牙时，可以考虑保留。部分无症状的埋伏多生牙可进行随访观察，但需同时满足以下条件：邻恒牙已正常萌出，患者无需正畸治疗，未出现相关病理改变，直接拔除可能会损伤邻牙。但也有研究发现埋伏多生牙有持续向其冠方移动的趋势，而且随着时间的延长，形成牙源性囊肿的风险也增大。
    2）多生牙的拔除时机
    大部分多生牙埋伏在颌骨内，据报道仅约四分之一的多生牙萌出于口腔。替牙列期的儿童患者作为一个特殊的群体，其颌骨内存在发育中的牙胚，目前对于多生牙的最佳拔除时机仍然存在争议。主要有以下两种观点：部分学者认为提前（6岁以前）拔除多生牙可以有效预防或减少其相关并发症，因此强调一旦发现应立即拔除。
    Alsani等发现提前拔除多生牙可以最大化发挥邻牙的萌出潜力，预留萌出空间以及防止中线偏移，避免后续正畸治疗。然而，考虑到术中可能损伤附近正在发育的牙胚，另一部分学者主张延后拔除，待患者年龄至8～10岁，此时邻牙牙根基本发育完成。但是延后拔除可能使邻牙无法自行萌出，后期还需进行二次手术和（或）正畸干预。
    一项meta分析结果表明：对960名5～18岁拔除了多生牙的患者进行追踪随访，在萌出空间足够的情况下，超过65.5%的未萌切牙可自行萌出，萌出所需时间为12个月至3年，萌出时间的长短与恒切牙牙根发育程度呈正相关。因此，对于多生牙的拔除时机，需要临床医生结合患者邻牙牙根的发育程度以及多生牙的相关并发症等因素综合考量。
    多生牙的不同临床表现形式可能对应于不同的遗传因素和发育机制，深入了解多生牙在形态、位置和生长方式上的多样性有助于指导多生牙病因的分子学研究并为临床治疗方案的制定提供参考。目前，对大规模样本人群以及有遗传易感性患者的家系进行调查研究受到很大关注。学者们通过动物模型在多生牙的形成机制上取得了一些新的发现，结合对多生牙患者的遗传学研究，将有助于揭示人类牙齿数目的调控机制。未来或许可以将其应用于生物治疗，为缺牙患者实现牙齿再生，而对多生牙患者做到早期调控。