头颈部癌症是全球第六大高发恶性肿瘤，放疗是其有效治疗措施之一，对提高患者5年生存率具有重要意义。而放疗所致放射性口腔黏膜炎(RTOM)是头颈部癌症治疗中一种常见并发症，WHO对RTOM进行分级：0级-无口腔黏膜炎；1级-红斑和酸痛；2级-溃疡，能够进食固体食物；3级-溃疡，需要流质饮食(由于黏膜炎)；4级-溃疡，无法进食(由于黏膜炎)。
RTOM不仅会诱发疼痛、黏膜溃疡和吞咽困难等症状，影响患者口腔功能，引起生活质量严重下降，甚至还会导致治疗的中断。本文将从患者及治疗相关的危险因素和保护因素方面，就当前头颈部癌症放疗患者RTOM相关因素研究进展进行了讨论，以期为头颈部癌症放疗患者RTOM的疾病防治提供新思路。
1.危险因素
1.1 患者相关危险因素
1.1.1 年龄与性别
目前，年龄、性别与头颈部癌症患者RTOM之间是否关系密切仍存在很大争议。Vera-Llonch等收集了450例接受过放疗的头颈部癌症患者数据进行分析，发现高龄患者(>80岁)发生RTOM的风险较低，但该结论可能是由于其研究观察对象平均年龄为61.3岁，因此具有一定的局限性。
2022年头颈部肿瘤放射治疗相关急性黏膜炎治疗指南指出，青年患者由于细胞分裂周期快，老年患者由于组织修复和肾功能下降，发生RTOM的风险均会增加。但关于性别与RTOM是否有显著关系，迄今为止的研究结果不一，女性的风险有增加趋势。而Pereira等研究提示，男性发生RTOM的频率更高，但陈晨等研究中国头颈部癌症患者行放疗后RTOM影响因素的结果却显示年龄与性别均不是其相关因素。
1.1.2 身体质量指数(body mass index，BMI)
头颈部癌症患者当体重降低、BMI下降时，易出现营养不良，而营养不良会使严重RTOM的风险增加，而RTOM的存在又进一步加剧营养不良，两者相互作用，严重降低患者的生活质量。当患者营养不良(BMI<18.5)时，RTOM风险增加，溃疡愈合延迟；而当患者体重超重(BMI>24.0)时，患者唾液分泌减少、缓冲能力下降也可增加RTOM的发生。
1.1.3 肿瘤分期
由于头颈部癌症的恶性程度较高，当T分期较晚或N分期较高时，肿瘤体积、浸润深度及转移能力明显增加，淋巴结受累较严重，因此放疗所使用的剂量更高、涉及范围更广，故更易加重RTOM。而Vera-Llonch等研究认为疾病分期(AJCCII、III或IV期)不是头颈部癌症患者RTOM相关因素，而新发、复发肿瘤状态与RTOM发生具有统计学意义(P=0.0204)。
1.1.4 口腔健康状况与口腔菌群
2020年国际癌症支持治疗协会/国际口腔肿瘤学协会联合年会(MASCC/ISOO)指南提示，口腔健康状况差与RTOM相关。在口腔健康状况差的情况下，口腔菌群易发生较大变化，甚至并发感染。头颈癌的形成和发展可能是由口腔细菌、真菌与病毒等多种口腔微生物所引起的，而放疗前口腔细菌菌群改变还易使患者发生重度RTOM。此外，Rupe等研究提示RTOM引起的黏膜层结构改变通常使细菌和真菌渗透到受损组织中并引发感染，易导致口腔念珠菌病的发生。
1.1.5 口腔酸性环境与唾液腺功能
有研究表明，口腔pH≤6.5的患者在放疗后发生严重RTOM风险明显高于口腔pH>6.5的患者，这一方面可能是由于正常口腔为偏酸性环境，不利于黏膜防御机制的发展，pH偏低的口腔环境可引起厌氧菌和真菌增殖的菌群紊乱；另一方面可能是由于放疗时唾液腺位于照射区域内，可能造成不可逆的唾液腺损伤或功能减退，引起口干和唾液黏稠，从而进一步降低口腔pH值，进一步加重RTOM。
1.1.6 吸烟
徐芳等研究提示，吸烟者发生RTOM的风险是非吸烟者的2.147倍。有研究报道，在放疗期间吸烟与≥3级RTOM显著相关，而与放疗前吸烟无关。吸烟时烟草会释放出酚类等对口腔黏膜刺激较大的有毒物质，同时烟草燃烧过程会升高口腔温度，灼伤部分口腔黏膜，从而使口腔黏膜上皮细胞增殖功能减退，放疗时患者更易出现RTOM。
1.1.7 精神状态
头颈部癌症患者放化疗费用昂贵，许多药物为自费药物，不在医疗保险范围内，有学者将患者的医疗保险状况视为RTOM相关因素，并发现无医保的患者往往需承担过重的负担而精神状况较差，影响放疗结果及RTOM的治疗。此外，负面情绪(焦虑、抑郁等)、文化程度低与社会支持水平低等易加重RTOM疼痛程度，甚至导致放疗中断。
1.1.8 生物标志物
与RTOM相关的生物标志物，有炎症细胞因子，表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)，遗传因子等，其中C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)和红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)水平在放疗结束时显著升高，与RTOM的严重程度存在相关性。
另有研究称，IFN-γ、TNF-α、IL-2和IL-6的含量与RTOM严重程度呈正相关，IL-4、IL-10和EGF的含量与RTOM严重程度呈负相关。此外，遗传因子可能在头颈部癌症放疗患者RTOM风险中起主导作用，某些人群对RTOM的抵抗力有可能增加，具体原因待定。
1.1.9 中性粒细胞
中性粒细胞数量减少，可能导致对口腔黏膜损伤的保护能力受损，进而增加黏膜表面微生物定植的风险，导致口腔黏膜促炎细胞因子增加，增加RTOM的发病率及严重性。此外，翁敬锦等通过比较68例首诊鼻咽癌患者放疗前后的动态变化规律，发现治疗前的中性粒细胞比例与RTOM无关，但放疗后3、4、5、6、7周、治疗结束和治疗后3个月的中性粒细胞比例与同时期的RTOM程度有关。
1.1.10 糖尿病
糖尿病患者不仅血清葡萄糖水平较高，唾液分泌减少，pH值和缓冲能力较低，常伴发口干等症状，并且其中性粒细胞功能易发生障碍，还存在遗传因素易感性和胶原蛋白合成异常，因此糖尿病被认为是头颈部癌症患者发生RTOM的危险因素。
1.2 治疗相关因素
1.2.1 放疗部位
研究表明，放射部位在喉部时严重RTOM发病率最低，其次是下咽部，而相比之下，鼻咽部位是发病率最高的部位。但在口腔、口咽、喉和下咽这些部位放疗后RTOM的发病情况，学者们得出的结论不一。此外，若放射治疗期间放射部位包含腮腺，则易发生腮腺损伤，唾液分泌减少，RTOM的危险性会增加。
1.2.2 放疗技术
近年来研究提示，与二维放疗相比，调强放疗、质子、重离子等放疗技术可能降低RTOM程度。调强放射治疗(intensity modulated radiotherapy，IMRT)相比于常规放疗技术能显著降低对腮腺等唾液腺的放射剂量，减轻RTOM反应，进而改善患者生活质量，使其更好地完成放疗任务。而质子放疗相比于IMRT可保留头颈部癌症患者更大范围的正常组织，RTOM的发病率明显较低。
1.2.3 累积放疗剂量
研究普遍认为，随着头颈部癌症患者累积放疗剂量增加，RTOM分级逐渐提高，当累积放射剂量为10~20Gy时，黏膜虽出现红斑，伴有轻至中度疼痛，但没有明显的溃疡性改变；当累积放射剂量为20~30Gy时，黏膜出现红斑、糜烂、溃疡等，患者不适感增加；当累积放射剂量≥30Gy时，溃疡性病变经常发生在脸颊、口唇、舌腹和舌侧。当累积辐射剂量≥50Gy会增加RTOM的风险；累积辐射剂量为≥65Gy时，发生RTOM的风险最高。
1.2.4 放疗类型
目前，除了标准的放射治疗，还有一些常用的分割模式放疗方法。相比于常规分割，超分割和加速分割等虽然可更好地控制局部肿瘤，但并未显著改变患者生存率，这些放疗方法不仅可导致急性RTOM的发病率更高，还会增加RTOM的严重程度和持续时间。但Vera-Llonch等研究发现，约76%接受超分割放疗方案的患者、65%接受标准放疗的患者和58%接受标准和超分割联合放疗的患者均发生中度或重度RTOM，而接受加速放疗的7例患者未发生RTOM或只发生轻度RTOM。
1.2.5 同步化疗
同步放化疗的患者RTOM患病率高于单独接受放疗的患者，这可能是由于在同步放化疗过程中，患者使用的化疗药物不仅限制了口腔黏膜上皮细胞的分裂和增殖，使口腔黏膜基底细胞难以更新，还能形成口腔溃疡，甚至使患者机体免疫力下降。同时，使用不同药物同步化疗的患者RTOM严重程度也会有所不同。
2.保护因素
2.1 抗生素应用
近年来有文献显示对头颈部癌症放疗患者早期应用抗生素对RTOM起保护作用，王鲁等在放疗开始时给患者静脉滴注抗生素，结果提示应用了抗生素的患者RTOM症状轻于未使用抗生素者。因放疗降低的口腔pH值会在应用抗生素后起到一定的中和作用，维持口腔pH值稳定，降低RTOM发生率。但国内外专家共识均明确指出：由于目前各项研究有关结果不一致且证据不足，不推荐头颈部癌症放疗患者局部或全身预防性使用抗生素。
2.2 黏膜保护剂应用
国内学者对166例鼻咽癌患者放疗后应用口腔黏膜保护剂，结果显示未应用口腔黏膜保护剂者发生RTOM的危险性是应用口腔黏膜保护剂者的2.932(1/0.341)倍，而也有一些研究认为使用口腔黏膜保护剂对于RTOM的发生无明显相关性。但2021年抗肿瘤治疗引起急性口腔黏膜炎的诊断和防治专家共识中提出黏膜保护剂可用作RTOM的预防，并可间接起到黏膜修复作用，缓解一定的口腔疼痛，因此其不失为一种保护因素。
多年来，许多学者针对头颈部癌症患者放射治疗RTOM相关因素进行了研究分析，尽管国内相关研究仍较少，但国内学者之间、国内外学者之间的研究结果仍存在一定差异性。临床研究结果的不一致，一方面在很大程度上是由于缺乏明确的定义和统一的分层标准，另一方面还可能与国内外的医疗习惯、疾病治疗管理方式及患者本身情况存在一定区别有关。然而，我国头颈部癌症放疗患者RTOM相关因素仍需在尚未确定的危险因素和保护因素领域进一步探索，这将有利于为高危病例制定严重RTOM的预防策略。
