安氏Ⅱ类和Ⅲ类错牙合畸形的遗传病因研究

    安氏Ⅱ类和Ⅲ类是一种常见的错牙合畸形，其独特的面型，对患者的咀嚼功能、外形美观、颜面生长发育、下颌运动、甚至发音功能都有明显的影响，常伴发不同程度的颞下颌关节功能紊乱征。安氏Ⅱ类错牙合畸形临床特征表现为下颌短小且后缩，面下1/3高度不足。
    最近的一项针对错牙合畸形的系统综述研究表明白种人在恒牙列和混合牙列中安氏Ⅱ类错牙合患病率最高，分别为23%和26%，国内调查统计显示，我国Ⅱ类错牙合患病率为20.05%，青少年患病率达23%。安氏Ⅲ类错牙合畸形临床特征为向前突出的下颌骨和前牙的反牙合，与白种人群4%的患病率相比，Ⅲ类错牙合在亚裔人群中的患病率较高，曾有报道最高患病率为15.8%。
    近一半的患者需要接受正颌外科手术等不同的矫正治疗，以获得正常的咬合关系及面部容貌的改善。安氏Ⅱ类和Ⅲ类错牙合畸形的矫治一直以来是口腔正畸医生关注的热点话题。本文就安氏Ⅱ类和Ⅲ类错牙合畸形的遗传病因研究作一综述。
    1.安氏Ⅱ类错牙合的遗传病因研究
    遗传因素和环境及其相互作用一直是安氏Ⅱ类错牙合的主要病因，患有颅颌面畸形的患者常伴随表现有严重的下颌后缩和骨性Ⅱ类错牙合，如小颌畸形综合征（Pierre-Robin syndrome）、特雷彻－柯林斯综合征（Treacher Collins syndrome）、斯蒂克勒综合征（Stickler syndrome）和特纳综合征（Turner syndrome）患者，表明遗传因素在下颌发育不良中的重要作用。
    安氏Ⅱ类错牙合畸形临床表现根据上切牙角度不同，进一步分为1分类和2分类，除了切牙角度不同，分类类型之间还存在牙齿和骨骼的差异，然而这种差异在安氏1分类和2分类之间无明确的分界线。
    Markovic通过对符合安氏Ⅱ类错牙合2分类的48对双胞胎和6组三胞胎头影测量参数的对内和对间比较，研究结果表明单卵双胞胎2分类符合率达100%，而异卵双胞胎符合率只有10%，这有力地证明了遗传因素是安氏Ⅱ类错牙合2分类的致病病因。一系列研究显示安氏1分类具有多基因遗传模式，而2分类符合一种不完全外显率的常染色体显性遗传模式，表现度极不一致。
    目前只有较少的有关于导致Ⅱ类错牙合的易感基因的基因定位研究。一项对4个哥伦比亚家庭中下颌发育不良个体的连锁分析研究发现所有受影响的个体在其关节生长发育的调控基因——Noggin基因都具有少见的纯合等位基因多态位点rs1348322。同时有研究表明Noggin基因在小鼠下颌骨的形成中具有很重要的作用。此外，研究结果表明软骨基质蛋白（Matrilin1，MATN1）基因多态性与下颌后缩之间存在关联，rs1149042基因型和等位基因与下颌后缩有风险相关性。
    2.安氏Ⅲ类错牙合的遗传病因研究
    近年来的家族和双胞胎研究表明，安氏Ⅲ类错牙合畸形是一种具有多基因遗传模式的复杂疾病，遗传因素在安氏Ⅲ类错牙合的发生中占有重要作用。一系列研究表明安氏Ⅲ类错牙合畸形可能是由遗传因素和各种环境因素共同作用于生长发育期的下颌骨髁状突软骨，从而是造成下颌骨前突的主要原因。目前国内外对安氏Ⅲ类错牙合畸形易感基因的基因定位研究主要采用连锁分析和关联分析的研究方法。
    2.1连锁分析基因定位研究
    连锁分析研究是基于家系研究的一种方法，是单基因遗传病定位克隆方法的核心。有研究报道第一个用全基因组连锁分析方法定位导致骨性安氏Ⅲ类错牙合畸形的基因可能位于染色体位点1p36、6q25和19p13.2；另一连锁分析研究也报道不同的染色体位点1p22.1、3q26.2、11q22、12q13.13和12q23；国内的一个连锁分析研究表明染色体位点4p16.1可能与骨性安氏Ⅲ类错牙合畸形相关联。
    最近有研究通过高通量测序对地中海东部人群中存在的最大数量的骨性安氏Ⅲ类错牙合家族进行连锁分析研究，发现在1号染色体上有3个新基因（1号染色体开放阅读框167（chromosome 1 open reading frame 167，C1orf167）、成神经细胞瘤断裂点家族（neuroblastoma break point family，NBPF）基因成员NBPF8和NBPF9）可能与下颌过度发育有关。
    2.2关联分析基因定位研究
    利用微卫星标记的全基因组关联研究表明6个位点（1p22.3、1q32.2、3q23、6q23.2、7q11.22和15q22.22）可能是骨性安氏Ⅲ类错牙合的易感位点，另一微卫星标记的全基因组关联研究也表明2个位点（1q32.2和1p22.3）可能是下颌骨前突的易感区，其中1p22.3的鉴定支持了以往连锁分析的结果。结合连锁分析的研究结果，染色体位点1p22、1p36和12q13-12q23被认为是最有可能含有骨性安氏Ⅲ类错牙合易感基因的位点。
    有研究对染色体位点1p36和12q13-12q23进行了骨性安氏Ⅲ类错牙合易感基因的候选基因策略关联研究，位于染色体位点1p36上的EPB41基因存在和骨性安氏Ⅲ类错牙合较强程度的关联。
    一系列相关研究发现骨性安氏Ⅲ类错牙合与位于在1p22-p36位点内的红细胞膜蛋白带4.1（erythrocyte membrane protein band 4.1，EPB41）、MATN1、SSX家族成员相互作用蛋白2（SSX family member 2 interacting protein，SSX2IP）和神经丛蛋白A2（PlexinA2，PLXNA2）基因呈正相关；与位于12q13位点内Ⅱ型胶原α1链（collagen type Ⅱ alpha 1 chain，COL2A1）、肌球蛋白1H（myosinIH，MYO1H）、转化生长因子β3（Transforming growth factor beta 3，TGFB3）和潜伏转化生长因子β结合蛋白2（latent transforming growth factor beta binding protein 2，LTBP2）基因也呈正相关。
    迄今研究表明参与骨（TGFB3、LTBP2）和软骨（COL2A1、MATN1、PLXNA2）发育的分子途径是造成下颌骨大小不一致的合理候选基因。此外，有研究表明骨性安氏Ⅲ类错牙合与生长激素受体（Growth hormone receptor，GHR）基因存在关联。
    3.关联分析研究中存在的问题
    关联分析，即基因－表型关联的方法，是目前研究复杂疾病和基因定位的主要遗传学研究方法。安氏错牙合畸形是一种具有特征表达及遗传病因的复杂表型，通过关联分析的研究方法鉴定出导致不同错牙合表型的遗传易感基因，在很大程度上取决于错牙合表型特征的准确鉴别。
    不同发育阶段和（或）不同严重程度类错牙合样本的选择也会极大地影响因果关系，年轻个体可能会因年龄增加而失去Ⅱ类特征，此类关联研究应与成人Ⅱ类特征的关联研究区分开来。安氏Ⅱ类错牙合的2种分类类型都呈现出很大的表型变化，通过避免Ⅱ类错牙合个体的错误分类可减少样本群体的异质性。安氏Ⅲ类错牙合中的骨性安氏Ⅲ类错牙合可通过严格的诊断标准而加以选择。
    目前大多数对安氏错牙合畸形的关联分析研究只是利用简单的相关法，研究对象只是中等大小样本或年轻个体，从而导致研究结果可能不普遍适用于其他样本人群，因此先前的国内外研究结果是否适用于当前的样本和人群还有不确定性。此外，不同研究中对样本的选择标准不同，如有没有排除其他遗传或环境特征等影响因素，以及是否在应用数据处理方法中对年龄和性别等关键变量进行校正都会一定程度地影响因果关系。
    4.全基因组关联分析的应用
    全基因组关联分析是指在全基因组层面上，通过对一定规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记（如单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP））分型，在全基因组范围内筛检与疾病或表型相关的遗传变异，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素的研究方法，其已被证明是研究复杂疾病易感基因的一种高效能的分子遗传学手段。全基因组关联分析不需要依据生物学功能对疾病的候选基因进行选择，构建假设。因此全基因组关联研究能避免盲目性，提高效率，并获得更高的基因定位准确性。
    随着基因组学技术的快速发展，高通量测序与SNP分型技术已成为复杂疾病基因定位研究中必不可少的有效手段，但目前还没有通过应用SNP分型技术的全基因组关联分析对安氏Ⅱ类和Ⅲ类错牙合畸形的关联分析研究。
    5.结语和展望
    综上所述，安氏Ⅱ类和Ⅲ类错牙合畸形是以遗传因素为主、临床表现一定程度异质性的疾病。目前安氏Ⅱ类和Ⅲ类错牙合尚无明确的分子遗传学发病机制。以往的多数遗传因素研究都是基于连锁分析和关联分析的方法，随着基因组学及高通量测序技术的发展，从全基因组层面审视该病的相关基因成为可能。
    通过全基因组关联分析的研究方法对大样本多群体的错牙合畸形群体进行遗传病因研究，找出与错牙合畸形的发生发展相关联的遗传易感基因，通过比较个体的基因组特征，结合种族、年龄等“环境因素”，就能对个体错牙合畸形的发生可能性作出预测，对其基因诊断，开展个体化治疗具有一定的临床意义。