口腔癌手术放疗后慢性疼痛及应用游离脂肪移植防治前景

    恶性肿瘤作为新慢性病，改善生存质量正成为重中之重。局部晚期口腔鳞癌需要根治性手术切除及放（化）疗，严重摧毁美观及功能。防控远期并发症是改善口腔癌生存质量的关键，但受关注较少。
    近期研究发现，术后放疗后的持续性慢性疼痛与严重瘢痕挛缩和放疗野营养不良有关，属疼痛综合征的症候群，而游离脂肪移植有缓解疼痛、改善美观等作用，可治疗肿瘤手术及放疗后的慢性疼痛、矫正瘢痕挛缩并重建放疗照射野的血运。本文重点介绍局部晚期口腔癌治疗后慢性疼痛的风险因素及防治现状。
    1.颌面颈部慢性疼痛发生的风险因素
    慢性疼痛是指治疗完成3个月以上发生的持续性疼痛，是最常被忽视却普遍困扰恶性肿瘤患者的远期并发症，对于局部晚期口腔癌，颈淋巴清扫术中副神经、颈丛神经损伤造成神经绞榨或断端神经瘤引起的肩颈部疼痛已受到关注，但引起颌面颈部慢性疼痛的其他因素报道较少。以乳腺癌为例，约25%~60%的患者在乳房根治术后发生疼痛综合征，其病因研究发现，除淋巴清扫术外，化疗、放疗、术后感染和血肿、BMI、年龄和生理状况均可能与乳腺癌的疼痛综合征发生相关。
    与乳腺癌类似，研究发现口腔癌治疗后的慢性疼痛发生率约为30%~60.38%，参考实体瘤及整形外科研究，口腔癌治疗后慢性疼痛的原因除局部手术创伤外，可能和以下因素有关。
    ①放射治疗：放疗后早期皮肤会出现红斑和溃疡等炎症反应，随后纤维化、真皮增厚和组织缺血，其分子机制是控制真皮内稳态的信号通路失调和照射野干细胞缺失。放疗损伤增加炎细胞因子IL-1、IL-6、TGF-β，及趋化因子IL-8等产生，诱导周围和中枢神经系统敏感化，破坏伤害感受器，导致疼痛放大。此外，放疗导致皮下脂肪干细胞缺失也破坏基质微环境，使皮肤丧失自我修复能力，均是引起慢性疼痛的重要因素。
    ②瘢痕黏连：术后放疗区瘢痕可将纤维化皮肤强力粘附在深部肌肉层，造成神经卡压，并连续触发神经兴奋，也是持续性疼痛的重要因素。此外术后感染、血肿均会刺激局部组织纤维化，加重瘢痕形成，是造成慢性疼痛的间接因素。其部分的分子机制是放疗激活TGFβ1/Smad通路，直接或间接招募肌成纤维细胞，增加胶原蛋白和细胞外基质产生，导致皮肤纤维化。此外放疗致血管内皮淋巴细胞浸润和纤维蛋白栓形成，微血管缺失和缺氧也会刺激COL1A1上调促进皮肤纤维化。不幸的是，患者放疗后20年内，皮肤I型、Ⅲ型胶原和TGFβ1表达是持续升高的，说明放疗后的纤维变性过程是长期存在的。
    ③其他因素：某些神经毒性的化疗药物如紫杉醇、铂类和长春新碱会导致肌肉、骨骼和关节疼痛。此外，女性、高龄、晚期肿瘤等也是慢性疼痛的相关因素。
    2.慢性疼痛防治现状
    保守治疗：疼痛综合征的保守治疗重点针对慢性疼痛症状，主要采用止痛药、抗抑郁药、抗癫痫药和局部麻醉剂等药物治疗。然而阿片类止痛药物对神经性疼痛无效，造成慢性镇痛并发症和失败率均较高，甚至有研究认为阿片应用也与慢性疼痛相关。由于长期药物治疗耐受性差，也有学者提倡心理治疗、物理治疗、介入治疗和脊髓刺激等非药物治疗，但总体上慢性疼痛仍难以治疗，联合治疗可能比单一方法更有效。
    也有学者提出放疗前应用阿米福汀、成纤维细胞生长因子和富含血小板血浆等药物处理皮下组织，可减少溃疡发生、降低放疗毒性，从而预防远期并发症，但预防疼痛综合征仍不理想。
    手术治疗：当前手术治疗及预防慢性疼痛，主要是针对术后颈肩部疼痛的管理，主要是减少术中周围神经损伤和断端神经瘤的防治。例如提倡cN0口腔鳞癌采用肩胛舌骨肌上颈清扫术以减少副神经及颈丛深支神经损伤，可有效降低术后颈肩部慢性疼痛发生率，对于神经切断者，最新研究建议通过游离肌肉移植重建神经再生界面，可预防和治疗断端神经瘤，治疗颈部慢性疼痛效果确切。但上述防治策略对颌面部非神经损伤导致的慢性疼痛无效，仍需探索。
    游离脂肪移植：近年来，游离脂肪移植在乳腺癌及整形外科的慢性疼痛和瘢痕矫正（疼痛综合征）实践取得了可喜成果，移植前后对比发现，除慢性疼痛明显改善外，瘢痕区挛缩性功能障碍、美观评价等均明显提高，取得了医患双方满意的效果。笔者推测，口腔癌术后放疗区的游离脂肪移植，同样可起到类似效果，尽管该技术在口腔癌慢性疼痛领域尚无报道，但存在很大可行性。
    游离脂肪移植的机制：①直接机制-抑制慢性疼痛：2007年，Rigotti等研究发现脂肪移植能诱导放疗瘢痕组织重建和新生血管再生。此外，脂肪组织中含有大量间充质干细胞，又称脂肪来源基质细胞（ADSC），具备多向分化潜能和炎症免疫调节功能。可通过旁分泌途径分泌VEGF或HGF、PGF、FGF-2、TGF-β、angiopoietin-1等激酶，阻断放疗激活的皮肤炎症反应。
    脊髓损伤模型实验也证实，游离脂肪移植可以诱导瘢痕微环境表达细胞外基质的抑制因子，防止控制疼痛的神经系统再生。因此重建皮下脂肪组织能改变基质微环境，恢复自我修复能力，并通过抑制炎症因子产生和释放实现镇痛。
    ②间接机制-减轻瘢痕挛缩、恢复皮肤正常化：体内研究证实，脂肪移植后皮肤VEGF和SDF-1表达上调，COL1A1、MMP9、TGFβ和MMP1等表达下调，移植第8周，存活的脂肪改建完成。随后放疗野皮肤的胶原沉积和血管衰竭明显缓解，放疗术区广泛皮肤粘连得到逆转，皮肤正常化的恢复也进一步松解与瘢痕粘连的神经，可间接抑制慢性疼痛。
    游离脂肪移植治疗疼痛综合征的争议：超过1~2mm的肿瘤生长必须依赖新生血管，ADSCs具有刺激新生血管、分泌抗凋亡因子和抑制T细胞免疫反应功能，有加剧肿瘤恶化或激活休眠肿瘤细胞的可能，这也是肥胖与癌症存在相关性的重要原因，因此有学者担心ADSCs可以促进肿瘤生长。但也有研究发现，ADSCs只能促进已激活的肿瘤细胞生长，不会唤醒休眠癌细胞，而且也无直接证据表明ADSCs能促进肿瘤生成。另一研究发现ADSCs通过与其他类型细胞作用，可以维持增生和分化的平衡，甚至有肿瘤抑制效果。
    进而，有学者利用ADSCs具有促血管生成能力和选择性迁移到损伤、炎症或肿瘤区的趋化性特点，将负载氟尿嘧啶前体药物的ADSCs移植到肿瘤细胞周围，待前体药物激活直接进入肿瘤内，可以行使特异性抗肿瘤功能。
    另一个支持脂肪移植的理论是，人体自身即存在大量ADSCs，即使不进行脂肪移植，理论上ADSCs也可以自由迁移至肿瘤区。当前口腔癌手术已经广泛应用皮瓣移植技术，不可避免地将含有大量脂肪组织的皮瓣移植到肿瘤缺损区，但局部复发率并未升高，反而逐年下降，这更说明脂肪组织移植到肿瘤区是安全的。
    局部晚期口腔癌手术放疗后发生的颌面部慢性疼痛，除镇痛治疗外，纠正瘢痕挛缩和恢复皮肤正常化也很重要。游离脂肪移植能同时缓解慢性疼痛、促使瘢痕组织重建、诱导新生血管、降低炎症反应、维持基质稳态、增强皮肤自我修复能力，用于防治慢性疼痛有很大潜力。
    放疗后脂肪移植也存在几点问题：①移植留存率相对低，可能需多次脂肪移植解决；②脂肪移植增加肿瘤复发的理论风险仍不能排除，有待进一步临床研究获得可靠结论；③脂肪移植无法解决颈部神经损伤后神经绞榨或断端神经瘤所致的慢性疼痛。总之，脂肪游离移植操作简便，可提高患者生存质量，用于防治口腔癌手术放疗后颌面部慢性疼痛可能有一定临床应用价值。