颞下颌关节骨关节炎发病机制的研究进展

    颞下颌关节骨关节炎（temporomandibular joint osteoarthritis，TMJOA）是一种以进行性软骨退化、软骨下骨改建、滑膜炎和慢性疼痛为特征的退行性疾病，常有髁突骨质破坏，包括糜烂性吸收、硬化、磨损、骨赘形成等，引起关节的剧烈疼痛和功能障碍。
    过大的机械应力作用于正常的关节软骨，通常被认为是破坏软骨基质动态平衡的开始，从而导致骨关节炎的发生。但TMJOA却很难全部归因于机械负荷，局部炎症、软骨细胞凋亡都被认为是导致TMJOA的主要原因之一。而其他发病机制（激素、遗传等）目前缺乏充足的证据与定论，因此，本文仅从炎症、机械应力、软骨细胞的凋亡和软骨下骨的改建等方面对近年来颞下颌关节骨关节炎发病机制的最新研究进展进行了总结。
    1.炎症
    炎症在TMJOA进展中的重要性已经得到了越来越多的重视，通过关节镜或组织病理学检查发现TMJOA的患者关节滑膜衬里可见毛细血管增多或充血，T细胞、单核或巨噬细胞等炎性细胞浸润，在颞下颌关节紊乱病或骨性关节炎患者的关节液中检测到多种细胞因子和趋化因子。
    白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是最具代表性的促炎细胞因子，在针对TMJOA患者血清和关节液中炎性因子表达的研究中发现，TNF-α、IL-1水平均异常增高，且关节液中TNF-α、IL-1与病情呈正相关。
TNF-α和IL-1在实验性TMJOA中的表达增加，并且关节盘的生物力学性能也降低，这意味着颞下颌关节（temporomandibular joint，TMJ）的慢性炎症损伤了TMJ的调节能力。Zhang等发现间充质干细胞的外泌体可以增强s-GAG合成，抑制IL-1以及IL-1β诱导的一氧化氮和基质金属蛋白酶13（matrix metalloprotein，MMP13）的产生,通过减轻炎症而实现对TMJOA的干预，这表明炎症在TMJOA中同样扮演重要的角色。单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein1，MCP-1）是巨噬细胞向炎症部位迁移的主要诱导趋化因子之一。
    Ibi等通过小鼠实验证实了IL-1β可以刺激颞下颌关节滑膜细胞样细胞（TMJ synoviocyte-like cells，TMJSCs）产生并释放MCP-1，这表明MCP-1参与了TMJ炎症的早期阶段。Ibi等还发现人颞下颌关节滑膜细胞也可通过IL-1β刺激增加MCP-1的产生，使TMJOA患者的炎症滑膜组织和滑液中MCP-1水平明显升高，IL-1β诱导的巨噬细胞系聚集在炎症滑膜上能使炎症部位分泌的MCP-1增强，这导致TMJ滑膜组织的炎症反应持续时间延长。
    “炎症体”作为一种新的炎症诱导机制，在TMJOA的发病机制中也得到了越来越多的关注。“炎症体”（由IL-1β和IL-18分泌）是一种细胞质蛋白复合体，由传感器蛋白的接头蛋白和酶原Proaspase-1组成，当其感受到特定刺激时，半胱氨酸蛋白酶-1诱导IL-1β和IL-18的前体向成熟的IL-1β和IL-18转化并进入细胞质，从而促使IL-1β和IL-18分泌并引起炎症反应，而NLRP3作为炎症小体的感受性蛋白之一，也被证实参与骨关节炎的病理过程。
    2.机械应力
    人体的其他关节表面均覆盖着一层透明的软骨，然而TMJ表面却是被纤维软骨所覆盖，其周转也依赖于细胞外基质的合成和降解之间的平衡，而软骨下骨也对应力敏感，容易发生广泛的重塑，因此调节颞下颌关节内细胞外基质周转的一个重要因素就是关节的机械应力。
    机械应力在TMJ中可分为两种类型：第一种是静态负荷，在支撑下颌和吞咽等活动时发生。第二种是动态载荷，它发生在说话和咀嚼过程中。过大的机械应力被认为是导致颞下颌关节软骨破坏的主要因素,适度的动态应力可以在周转和生长过程中保持关节组织的完整性（合成代谢效应），而过大的机械应力则会导致软骨退化（分解代谢效应）。
    Betti等通过回顾性研究发现，关节负荷以低强度施加时，它可以通过有效地拮抗IL-1β的作用来保护发炎的软骨，但频繁的超负荷会导致细胞加速死亡和软骨退化。Nogami等通过比较压缩应力和牵引机械应力对兔颞下颌关节的影响，发现压缩组的骨吸收面积分数远高于牵引组，这表明过度的机械应力，尤其是压缩机械应力可能会导致颞下颌关节的骨形态产生显著的改建，这可能是TMJOA早期病变的基础。而近年来的研究主要集中在机械应力对关节软骨降解的影响。
    Huang等发现，过度机械应力和缺氧可通过内质网应激诱导软骨细胞的死亡而破坏软骨层引起大鼠髁突软骨OA样改变，由于过度的机械应力，纤溶酶原激活系统被诱导激活，并可能导致细胞外基质成分的蛋白水解。
    Kuang等将不同强度和时间的流体剪切力作用于老鼠的原代软骨细胞，发现机械刺激下的软骨细胞可以表达较高水平的促破骨细胞因子，并可能通过促进破骨细胞形成而诱导髁突吸收。目前也有研究对机械性应激诱导颞下颌关节骨性关节炎的异常信号通路进行了探讨，越来越多的人类基因研究和体外研究表明，Wnts和Wnt相关信号通路参与了关节炎的发展和进程，它们可能通过Wnt/β-Catenin途径将机械负荷信号传递给细胞，可直接影响骨骼、软骨和滑膜组织而在TMJOA中起作用。
    Hui等发现颞下颌关节中β-Catenin信号通路的异常上调会导致颞下颌关节产生OA样表型的缺陷，进一步证明β-Catenin信号通路在TMJOA发病机制中起关键作用。此外，Jiang等发现机械力会内源性地降低Wnt信号转导，导致软骨细胞增殖受损和软骨基质降解，而Wnt信号的恢复促进了软骨细胞增殖并减轻了下颌软骨的病理变化，这表明Wnt通路的结构性上调或下调都会对软骨的发育和维持产生负面影响，导致OA样特征性病变，这可能是髁突软骨修复的重要调控机制和潜在治疗靶点。
    TMJOA与错颌畸形的因果关系尚不清楚，王超然等对安氏Ⅲ类错颌畸形的患者在正畸矫正前后的关节形态进行了对比，结果表明关节窝形态、髁突形态、髁突轴向、髁突生长量在治疗前后发生了明显的变化，表明长期咬合紊乱导致关节异常的机械应力也会导致关节骨质的改变。而过度的关节机械应力已经被用来建立TMJOA模型，Kartha等仅通过改变张口力来诱导并形成TMJOA大鼠模型，区别于其他大多数TMJOA实验模型的只通过形成局部炎症或直接破坏颞下颌关节，更接近于真实的机械性颞下颌关节骨关节炎。
    3.软骨细胞凋亡与软骨下骨的改建
    软骨细胞死亡被认为是骨关节炎导致软骨退行性改变的一个主要因素，软骨细胞的存活对于维持适当的软骨基质至关重要。Ukita等发现组蛋白H3K9甲基化可在基因表达方面调节软骨细胞的生长、凋亡，从而实现髁突软骨内环境的稳态。
    在碘乙酸诱导的TMJOA大鼠模型中，软骨细胞凋亡是软骨退化早期的显著特征，软骨细胞的凋亡与早期软骨退化的开始有关，同时可以看到软骨的退化和凋亡软骨释放的细胞因子的增加。Mino-Oka等发现机械应力导致髁突软骨中缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达增加以及Caspase-3裂解会引起软骨细胞凋亡，从而引起明显的退行性改变。
    Yang等也通过流体剪切力（fluid flow shear stress，FFSS）模型和UAC动物模型研究发现异常的机械负荷可激活调节颞下颌关节软骨细胞中的自噬和凋亡程序的MTORC1信号，进而引起软骨变性造成OA病变。软骨下骨是TMJ的基础结构，关节软骨覆盖于软骨下骨之上，其影像学表现一直是TMJOA的临床诊断主要依据之一，软骨下骨异常改建是骨性关节炎不可分割的一部分。
    Finnil覿等比较了软骨下骨结构与骨关节炎组织病理学分级之间的关联，采用国际骨关节炎研究学会（osteoathritis research society international，OARSI）等级评估骨关节炎严重程度，发现随着OARSI等级的增加，软骨下板变厚，同时特定的骨表面减少，这说明软骨下骨重建与颞下颌关节骨性关节炎的发生呈正相关。
    Ye等通过单侧前牙反牙合法创建了小鼠的TMJOA模型，发现软骨下骨中有明显的降解，包括软骨厚度减少，细胞外基质丢失等。异常的信号通路也能对软骨下骨改建产生影响。Zheng等研究发现转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）信号在咬合紊乱的动物模型和增龄性TMJOA的小鼠模型中的异常表达能引起TMJ的软骨下骨退变，抑制TGF-β1信号受体可延缓TMJOA的进展。
    这表明TGF-β1信号通路能通过对软骨细胞活性的调节来维持关节软骨和软骨下骨的体内平衡，从而影响TMJOA的进程。TMJOA的发病机制是错综复杂的，涉及关节及其周围结构，其确切发病机制和潜在的分子机制仍不清楚，具有多因素共同作用的特点。TMJOA滑液中分泌的炎性细胞因子可能参与了TMJ炎症的加重、向慢性炎症演变的过程。
    越来越多的研究关注TMJOA软骨细胞凋亡和软骨下骨改建，这可能有助于阐明TMJOA发生、发展的可能机制。异常的机械应力对于TMJOA的影响已经得到了大量实验的证实，而对于TMJOA发生过程中异常信号通路的研究可能是理解其调控机制和开发潜在治疗靶点的新途径。