牙龄评估在唇腭裂患者中的应用及研究进展

    唇腭裂是最常见的先天性发育畸形之一。多学科序列治疗是目前公认的治疗唇腭裂疾病最有效的方法，为获得理想的疗效，临床医生需要准确评估唇腭裂患者的生长发育阶段以把握合适的治疗时机。牙龄是判断生长发育最常用的指标之一，在唇腭裂序列治疗中，最常用于确定牙槽突裂植骨的最佳手术时机。
    目前公认当尖牙牙根发育1/2~2/3时进行手术，可以达到最佳治疗效果。通过口内外X线影像确定牙龄，对唇腭裂患者的生长发育进行评估，是一种方便且实用的方法。掌握唇腭裂患者牙齿发育的规律，将对临床医生开展各阶段的序列治疗具有较好的指导意义。本文将就牙龄评估在唇腭裂患者中的应用及研究进展进行综述。
    1.牙龄评估在唇腭裂儿童中的应用
    1.1　牙龄的定义及常用评估方法
    牙龄（dental age，DA），即通过对牙齿的萌出、矿化、根冠发育比例等方面进行评估，经过特定的换算方法从而求得年龄，是常用的生理学年龄评估指标之一。早在1955年Gleiser&Hunt就通过X线片评估第一磨牙的发育及矿化程度来确定牙龄。此后Nolla等陆续制定了一系列评估方法将牙齿发育分为不同的阶段。
    1973年，Demirjian等提出一种更为客观的方法来评估牙龄，即通过全口曲面断层摄影来评估7颗左侧下颌恒牙（不包括第三磨牙）的发育情况，依据客观标准将各类牙齿的发育分为A~H8个发育阶段，根据特定的分值转换表得出最终年龄。此后，Willems等在Demirjian法的基础上进行改进，增加不同人种的样本来调整评分表，被认为是目前最有效的方法之一。
    1.2　牙龄评估应用于唇腭裂人群的局限性
    上述牙龄评估方法在唇腭裂群体的生长发育研究中均有应用，然而，由于唇腭裂患者的特殊性，牙龄评估在应用于唇腭裂时存在一定的局限性。
    第一，唇腭裂裂隙本身可能会影响牙齿的发育。由于术后瘢痕形成、血供减少、上颌本身缺乏足够骨组织支持，单侧唇腭裂上颌靠近裂隙侧的牙齿常存在更严重的发育迟缓。同时唇腭裂颌骨及牙列的畸形往往会导致偏侧咀嚼不良习惯，最终引起下颌骨牙齿发育不对称。而目前对唇腭裂患者牙龄的评估仍主要沿用传统的Demirjian法，仅评估左侧下颌的7颗牙齿，得到的结果易出现偏差。
    第二，不同类型及严重程度的唇腭裂患者牙齿发育规律存在差异。Ribeiro等将97例唇腭裂患者分为单侧唇裂、单侧唇腭裂、双侧唇腭裂和单纯腭裂，牙龄评估结果显示，单侧唇裂、双侧唇裂比单侧唇腭裂的矿化延迟更明显，而单纯腭裂的患者则100%出现矿化延迟。Mangione等和Ajai等研究均发现双侧唇腭裂患者牙齿畸形发生率比单侧唇腭裂患者更高。由此可见，不同类型及严重程度的唇腭裂患者，其牙齿发育规律不能一概而论。然而，目前唇腭裂患者的牙龄评估很少考虑到裂隙类型这一干扰因素。
    1.3　唇腭裂患者牙龄评估新方法的探索
    近十年，不断有学者针对上述局限性进行提出改进方案，尝试制定专门针对唇腭裂患者发育特点的牙龄评估方案。有研究不再局限于Demirjian法提出的左侧下颌7颗牙齿，而是依据上颌牙齿、双侧牙齿等其他牙位进行综合评估。就上颌牙齿而言，虽然在拍摄X线片时容易与许多骨骼结构出现重合，且容易受到与腭裂有关的局部因素干扰，但由于唇腭裂患者上颌牙齿比下颌表现出更为明显的发育延迟，因此，唇腭裂患者的上颌牙齿发育同样具有研究价值，且敏感性可能更高。
    由于唇腭裂患者常常表现为双侧发育不对称，对双侧的牙齿进行评估或可更准确地确定唇腭裂患者的牙龄。而在临床工作中，虽然评估牙龄所需的影像学资料容易获取，但对唇腭裂患者全口牙齿进行评估仍较为复杂。近五年来，逐渐有学者针对唇腭裂患者牙龄与骨龄的相关性开展研究，试图确定唇腭裂人群中与骨骼发育相关性最大的牙位，然而目前的研究结果存在争议。
    有学者对中国唇腭裂患儿的两项研究均显示，单侧唇腭裂患者的牙龄与颈椎骨成熟度分期（cervical vertebrae maturation stage，CVMS）显著相关，其中下颌第一前磨牙的CVMS与牙龄的相关系数最大，下颌第二磨牙的相关系数最小。Chongcharueyskul等对泰国地区唇腭裂患者研究则表明，下颌第二磨牙与CVMS分期相关性最高，下颌中切牙的相关性最低。
    未来仍需要大样本量、设计合理的研究以明确唇腭裂患者与骨龄相关性最好的牙位，进而总结出一套适合于唇腭裂患者的牙龄评估方案，将大大提高唇腭裂序列治疗的诊断效率和治疗效果。
    2.唇腭裂儿童牙龄的研究进展
    2.1　唇腭裂儿童与非唇腭裂儿童牙龄的比较
    早在20世纪，就有学者提出唇腭裂儿童下颌恒牙的形成延迟。此后，许多学者对于唇腭裂患者恒牙发育情况进行研究。Ribeiro等根据Demirjian和Nolla方法对97例唇腭裂儿童（7~21岁）及非唇腭裂对照组进行牙龄评估，发现唇腭裂患者第三磨牙矿化与对照组相比明显延迟。
    Fang等对162例单侧唇腭裂患者（8~16岁）利用Demirjian方法进行牙龄评估的研究结果显示，男性唇腭裂的总体牙龄明显小于非唇腭裂受试者。Bindayel等采用Demirjian法对沙特阿拉伯地区非综合征型唇腭裂患儿（3~17岁）的牙龄进行评估，同样发现唇腭裂患者牙齿发育比正常个体延迟9.6个月。
    VanDyck等系统评价纳入的唇腭裂儿童平均年龄为5~13岁，分析结果显示唇腭裂儿童牙齿发育延迟时间为0.2~0.9年，平均延迟0.56年。除了青春生长发育期的儿童，也有学者对婴幼儿期患者的恒牙牙胚发育进行了研究。Hermann等对单纯性腭裂患儿的2月龄及22月龄的头影测量X线片进行回顾观察，发现腭裂患儿下颌第一恒磨牙2月龄及22月龄时均有发育延迟，牙冠的近远中尺寸小于正常值。
    Kobayashi等对395名0~48月龄双侧完全性唇腭裂患儿的研究显示，完全性双侧唇腭裂患儿上下颌所有乳牙萌出的平均年龄要比非唇腭裂儿童大，且萌出顺序紊乱。与正常儿童一样，唇腭裂儿童的牙齿发育规律在男女之间存在差异。研究显示，女性唇腭裂儿童牙齿发育进程与正常儿童一致，而男性唇腭裂儿童的牙齿发育则出现显著的延迟。分析不同性别发育延迟出现差异的可能原因，首先，女性牙齿发育速度略快于男性，可能出现“追赶效应”，掩盖了女性患者牙齿生成的延迟。
    其次，以往研究纳入的女性唇腭裂患者数量均较小（23~62例），样本数量也可能影响最终结果。此外，不同的牙龄评估方法也可能影响最终的结果，Almotairy等使用Demirjian方法进行评估时发现唇腭裂女孩的牙齿发育比男孩快，但没有统计学意义，而使用Willems方法时则发现男孩比女孩的发育更快。
    2.2　唇腭裂儿童牙齿发育迟缓的原因
    2.2.1　遗传因素
    唇腭裂患者无论早期还是晚期恒牙的发育均比非唇腭裂人群迟缓，唇腭裂患者牙齿发育延迟可能与发育潜能受损有关。相关的遗传学研究支持如上假说。研究表明，颅神经嵴细胞在牙齿和腭骨发育的过程中起重要的作用，胚胎早期对颅神经嵴细胞迁移的干扰可直接影响牙板的形成、发育和分化。在颅神经嵴细胞中携带增强的骨形成蛋白受体-IA（bone morphogenetic protein receptors IA，BMPR-IA）介导信号的小鼠表现出完全的腭裂和牙源性分化延迟。
    此外，腭骨的发育和牙齿的发育部分受同一介质，转化生长因子α（transforming growth factorα，TGF-α）、TGF-β3控制，当这些生长因子的生成出现异常，则会影响牙齿的形成，导致牙板发育异常，从而导致牙齿发育异常。
    2.2.2　后天因素
    唇腭裂患儿牙齿发育迟缓的原因可能与营养不良、感染呼吸道疾病、反复的手术矫治等后天因素有关。然而，Elamin&Liversidge研究显示，营养不良儿童和非营养不良儿童恒牙形成阶段的平均年龄相似，提示营养不良对牙齿形成的时间几乎没有影响。此外，由于唇腭裂患儿手术治疗的长期性和复杂性，目前关于手术治疗对唇腭裂患儿的影响也并不确定。
    Park等研究显示，9岁左右进行的二期牙槽突植骨术可能增加上颌切牙的发育速度。而Korolenkova等研究显示，早期矫形治疗（early orthopaedic treatment，EOT）、早期手术治疗以及腭成形术后腭部发育不足导致血供减少等，都显著增加前牙发育异常的概率。
Lin等研究表明，替牙列期对唇腭裂患儿应用Latham矫治器使上颌第一恒磨牙异位萌出的发生率增加。因此，手术对唇腭裂患者牙齿发育的影响主要取决于手术方案的选择，序列治疗中各阶段治疗方案的选择都有可能影响唇腭裂患儿牙齿的发育。
    3.总结
    唇腭裂患者的肌肉骨骼系统、牙齿发育和大脑发育常同时出现延迟。在唇腭裂诊疗工作中，评估牙龄可以快速获取生长发育的相关信息。但目前唇腭裂患者牙龄的评估方法多沿用传统方法，存在局限性，且牙龄评估仅在生长发育高峰阶段具有较高敏感性，不能成为判断生长发育的唯一标准。就目前的研究而言，唇腭裂患者的牙龄与骨骼成熟水平具有显著相关性这一点毋庸置疑。因此，进一步明确唇腭裂儿童牙齿发育的规律并总结出一套适合唇腭裂群体的牙龄评估方案，将大大提高序列治疗的诊疗效率，同时避免了不必要的X线拍摄。
    未来对于唇腭裂患者牙龄的研究，应进一步明确与骨龄相关性最高的牙位，争取通过较少数量的牙齿评估获得准确的牙龄信息，提高临床诊断的效率;探索评估唇腭裂患者牙龄的最佳方法，对唇腭裂患者牙龄的评估应根据唇腭裂患儿的特点进行适当调整，以提高临床诊断的精度。根据患者年龄、性别进行分组研究，探讨不同性别、年龄的唇腭裂患儿与相匹配的正常儿童牙齿发育的异同，以及根据唇腭裂的类型不同进行分组研究，探讨不同类型的唇腭裂患儿与正常儿童牙齿发育的异同。