口腔鳞状细胞癌cN+颈部处理的研究进展

    口腔癌是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，其中约90%为口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）。颈部淋巴结转移是OSCC最常见的生物学特征之一，是影响患者生存及预后的主要因素。
    颈淋巴清扫术是OSCC患者颈部处理最常用的手术方式。传统的观点认为：对于临床评估或病理检查证实有颈部转移的患者（cN+/pN+），应行治疗性颈淋巴清扫术，术式主要包括根治性颈淋巴清扫术（radical neck dissection，RND）或改良根治性颈淋巴清扫术（modified radical neck dissection，MRND）；对于临床评估无颈部转移（cN0）但隐匿性转移风险较大的患者，应行选择性颈淋巴清扫术（elective neck dissection，END），术式主要为择区性颈淋巴清扫术（selective neck dissection，SND）。
    近年来，SND的适应证逐渐扩大。有研究报道，对于一部分临床评估存在颈部转移（cN+）的OSCC患者，应用SND治疗也可达到良好的局部控制效果。然而，多数研究存在样本量较小、随访时间短等缺陷，且尚无前瞻性研究。因此，SND在cN+OSCC患者颈部治疗中的应用目前仍存在争议。本文针对cN+OSCC患者的颈部处理方式及预后等方面进行文献综述，分析不同的颈淋巴清扫术对预后的影响，总结OSCCcN+颈部的治疗原则。
    1.SND用于cN+OSCC的争议
    目前，国内外均采用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on cancer，AJCC）2017年第8版的《AJCC肿瘤分期手册》中的TNM分期系统对OSCC进行分期。其中，根据颈部淋巴结转移受累的程度和范围，进行N分期，包括临床分期（cN）和病理分期（pN）。
    自1906年Crile首次报道以来，根治性颈淋巴清扫术一直是OSCCcN+颈部处理的标准外科治疗方法，包括RND和MRND，将与转移主要相关的Ⅰ~Ⅴ区淋巴结一并切除，以达到根治OSCC颈部转移的目的。随着对OSCC颈淋巴转移机制和规律的认识逐渐加深，部分cN+患者颈部采用SND，可在减少术后并发症的同时达到良好的局部控制的效果。
    根据不同的颈部转移情况，最常采用的术式包括肩胛舌骨上颈淋巴清扫术（SOND，Ⅰ~Ⅲ区）和扩大的肩胛舌骨上颈淋巴清扫术（extended supraomohyoid neck dissection，ESOND，Ⅰ~Ⅳ区）。然而，SND在OSCCcN+颈部中的应用仍存在争议。对于cN+患者颈部采用SND治疗，主要需考量三个方面的因素：OSCC颈部淋巴结转移的特点和规律、颈淋巴清扫术的术后并发症和颈淋巴清扫手术治疗的预后（术后颈部复发及生存率）。
    1.1OSCC颈部淋巴结转移的特点和规律
    OSCC颈部淋巴结的转移多发生于颈部特定区域，而其他区域发生广泛转移的可能性很低。因此，RND、MRND在许多情况下可能会导致过度治疗。Shah等对1119例头颈部鳞状细胞癌患者进行RND，发现OSCC颈部淋巴转移主要集中于Ⅰ~Ⅲ区，Ⅳ区和V区转移率较低，分别为20%和4%；在776例pN+患者中，仅有3.7%发生Ⅳ区和Ⅴ区转移。
    Woolgar等对526例口腔及口咽鳞癌颈淋巴清扫术进行前瞻性研究，显示Ⅳ区、Ⅴ区转移的发生率仅为9%、2%。Pantvaidya等对583例OSCC患者的研究发现，91%的阳性淋巴结位于Ⅰ~Ⅲ区，Ⅳ区和Ⅴ区的转移很少见（分别为4.7%和3.3%），且Ⅳ、Ⅴ区转移的出现一般都同时伴有明显的颈部Ⅰ~Ⅲ区的转移。Davidson等研究也证实，OSCC患者V区淋巴结转移常伴有颈部Ⅰ~Ⅲ区转移。
    综上所述，OSCC颈部淋巴结转移主要发生在颈部Ⅰ~Ⅲ区，而较少转移至Ⅳ区和Ⅴ区，且Ⅳ、Ⅴ区转移一般都伴有明显的颈部Ⅰ~Ⅲ区转移。这一重要特点为SND成为OSCCcN+颈部治疗方法提供了理论基础。
    1.2SND、RND和MRND术后并发症的比较
    一直以来，RND是OSCC颈部转移患者的常规治疗方法。传统的根治性颈淋巴清扫术切除了胸锁乳突肌、副神经和颈内静脉等重要结构，常导致严重的外形和颈肩功能损伤。近年来，学者们开始提倡在保证肿瘤治疗效果的同时，对功能进行保存，MRND和SND被越来越多的应用。
    MRND尽管保留了副神经，但由于清扫范围大，术中难免会损伤到支配斜方肌的副神经等相关运动神经，导致严重的术后肩部功能障碍。近年来，SND在cN0口腔癌患者中被广泛应用，应用SND的患者术后颈肩功能恢复较RND、MRND快，且SND组出现并发症的比例明显低于RND/MRND。
    Chepeha等使用Constants肩部量表对64例行颈淋巴清扫术的OSCC患者（32例MRND，32例SND）进行对照研究，结果表明接受MRND治疗的患者肩部功能较接受SND治疗的患者差。Gane等研究也得出了同样的结论。李少明等对210例cN0/N1期OSCC患者进行回顾性研究，112例行SND（cN090例，cN122例），98例行RND/MRND（cN079例，cN119例），相较于RND/MRND组，SND组患者术后肩外展功能障碍，耳垂麻木及感觉减退等并发症发生率明显减少，生活质量显著提高。
    Feng等对143名舌、口底鳞癌患者进行回顾性研究，SND组患者术后恢复速度较RND、MRND组快，两组患者术后住院天数分别为3～21d，4～32d；此外，SND组患者术后出现伤口感染、血肿、皮瓣坏死、涎瘘和乳糜漏等并发症发生率也明显低于RND、MRND组。
    1.3SND、RND和MRND术后颈部复发率及生存率的比较
    已有研究表明，应用SND、RND和MRND的cN+患者术后颈部复发率和疾病特异性生存率无显著性差异，这说明SND能切除“有风险的淋巴结”，在保存了功能的同时，不会增加局部控制失败的风险。很多研究建议对存在多个淋巴结转移、淋巴结包膜外扩展（extranodal extension，ENE）或侵犯血管神经的cN+患者，在进行颈淋巴清扫术术后要配合放、化疗等辅助治疗，辅助治疗对预后有重要作用。
    Yanai等建议应当对Ⅲ/Ⅳ期患者采用术前新辅助治疗以减少病灶复发转移的机会。Ferlito等认为多区域淋巴结转移是辅助放疗的一个指征，放疗可以对未进行颈清扫区域的隐匿性转移起到治疗效果。Liaw等研究认为SND配合术后放疗应用于OSCCcN1和cN2患者可以起到同RND、MRND一样较好的治疗效果。
    Liang等对cN+患者采用不同的颈部处理方式（SND或RND、MRND）进行meta分析，表明SND联合辅助治疗应用于cN+患者颈部处理的临床疗效与RND、MRND无显著性差异。目前关于术后辅助治疗的适用范围还有待进一步研究。Kolli等回顾性研究发现，在2年随访时间内，单纯行SND与SND配合术后放疗的pN1、pN2口腔及口咽鳞癌患者中，术后颈部复发率分别为40%、20%（P＝0.35），80%、6.67%（P＝0.005），作者认为SND配合术后放疗可改善pN2患者的预后；而pN1患者应用辅助治疗对预后虽无显著性差异，但应用辅助治疗的患者组预后仍有较好的区域控制趋势。
    Schmitz等也发现对行SND治疗的pN1头颈部鳞癌患者术后配合放疗并不能显著改善区域控制率。Rodrigo等在对头颈部cN+鳞癌患者应用SND的系统评价中认为，术后辅助治疗一般用于多于1个淋巴结转移的情况，即pN2与pN3的患者。现有的研究表明，SND的应用范围多局限于cN1-cN2患者。仅Patel等研究中有一例cN3患者应用了SND。对于cN3的患者，考虑到ENE（+），转移淋巴结体积及范围的扩大都是影响预后的重要因素，因此仍建议采用RND、MRND治疗。
    LóPez等认为对于cN1和cN2头颈部鳞癌患者，SND是一种有效且安全的手术方法，SND可以在不影响肿瘤学疗效的情况下代替RND、MRND。对于cN2的患者是否可以应用SND，目前的研究中也存在争议。Rodrigo等对头颈部cN+鳞癌患者应用SND进行系统评价发现，SND可应用于cN1患者，而cN2患者要严格把握适应证，包括IV/V区未触及明显淋巴结转移；转移淋巴结直径不超过6cm；无多区域多个直径>3cm的转移淋巴结；非既往颈部手术后复发等。
    Shimura等对35例行SND的OSCC患者进行回顾性研究，当转移淋巴结数目不超过2个时，5年总体生存率和疾病特异性生存率分别为69%和79%；而当转移淋巴结数目超过2个时，5年总体生存率和疾病特异性生存率显著降低，均为20%。因此，SND仅适用于最多2个淋巴结转移、最大径≤3cm且ENE（-）的OSCC患者。此外，Givi等分析发现转移淋巴结数目＞2是影响OSCC患者疾病特异性生存率的危险因素。
    综上所述，SND可用于cN1口腔癌患者颈部处理；对于cN2的患者，当淋巴结转移数目不超过2个，最大径不超过3cm且无包膜外侵犯时，也可以采用SND治疗。术后颈部证实淋巴结阳性的患者需补充放、化疗，这种SND配合术后辅助治疗的方法可达到与RND、MRND相同的颈部控制效果。对于颈部淋巴结转移个数大于2个，最大径超过3cm或存在包膜外侵犯的患者，以及cN3患者，颈部处理仍建议采用传统的RND、MRND，术后配合放疗、化疗等辅助治疗。但目前的研究均为回顾性研究，且多数存在样本量小、随访时间短等局限。
因此，SND在cN+患者中应用的预后情况，仍需要更多大样本量的前瞻性研究等进一步证实。
    2.SND术式（是否清扫IV区）的争议
    目前，SOND在cN0OSCC颈部的治疗中已经取得较好效果。但对于cN1-cN2期OSCC患者，很多学者认为发生IV区淋巴结隐匿性转移的风险会增大，且存在较多的Ⅳ区跳跃性淋巴结转移，因而建议应行ESOND。Byers等对227例舌鳞癌患者进行SND，发现15.8%的患者发生了单独Ⅲ区或Ⅳ区的跳跃性转移，因此推荐ESOND作为舌鳞癌患者首选的颈淋巴清扫术式。
    Dias等对339例Ⅰ-Ⅱ期舌或口底鳞癌患者的研究发现，Ⅰ区和Ⅱ区有很大的淋巴结转移风险（分别为46.9%和75.3%），Ⅳ区淋巴结转移为6.5%，概率也不容忽视，而且有2%存在越过Ⅰ区和Ⅱ区至Ⅲ/Ⅳ区的跳跃性转移。
    Ferlito等研究表明，舌癌淋巴引流的优先途径是Ⅱ-Ⅳ区，并且有较高的Ⅳ区“跳跃”转移发生率，因此对于舌癌应建议行Ⅰ-Ⅳ区的颈淋巴清扫。毛驰等认为，包括舌癌在内的各种口腔癌仍有一定的机率发生Ⅳ区颈淋巴结的隐匿性转移。而与SOND相比，ESOND并不会明显地增加手术时间和出血量，也不会增加手术创伤和并发症。
    Dogan等对40例cN0和27例cN+舌鳞癌患者进行回顾性分析，cN0患者中未发现Ⅳ区淋巴结转移，而cN+患者中，3例（11.1%）发现了Ⅳ区转移，相关分析显示Ⅳ区淋巴结转移与Ⅲ区淋巴结转移显著相关。对于cN+的舌癌患者，特别是在怀疑Ⅱ区或Ⅲ区有转移的情况下，应行ESOND并辅以放射治疗。但也有学者在比较ESOND和SOND对OSCC患者颈部治疗效果后，认为SOND的清扫范围已经足够。
    Feng等对190例cN+OSCC患者进行回顾性分析，其中RND组101例，ESOND组68例，SOND组21例，各组之间3年颈部无复发生存率和疾病特异性生存率均无显著性差异，并且未发现Ⅳ/Ⅴ区跳跃性转移和Ⅳ/Ⅴ区颈部复发。Shin等在72例cN+OSCC患者中发现颈部Ⅳ或Ⅴ区转移率为22%，仅N2b以上分期与Ⅳ或Ⅴ区淋巴结转移率显著相关，因此认为对于N分期在cN2a及以下的OS-CC患者，SOND即可保证疗效。
    目前关于cN+的口腔癌患者是否应清扫Ⅳ区淋巴结仍存在争议。基于以上文献综述的结论，笔者建议对于cN1-cN2口底癌及舌癌，以及术前怀疑或术中发现Ⅱ区或Ⅲ区有转移的情况下，应当将清扫范围扩大至IV区以保证手术效果；除此之外的cN1-cN2口腔癌，颈淋巴清扫范围为Ⅰ-Ⅲ区即可。
    3.小结
    近年来OSCC颈部处理原则发生了很大的变革。在保证肿瘤根治的前提下，如何尽量减少并发症，最大程度保证患者的生活质量成为OSCC治疗的重要趋势。对于OSCCcN+颈部的治疗，除了主流而传统的RND、MRND外，SND已经得到了越来越广泛的应用。目前的研究结果表明，SND治疗对于部分cN+患者可以保证治疗效果，而且创伤更小，并发症更少，患者生存质量更高。
    目前SND在cN+患者中的应用尚无统一的适应证，根据现有研究结果，笔者建议：SND可以用于cN1患者颈部处理；对于cN2的患者，当淋巴结转移数目不超过2个，最大径不超过3cm且无包膜外侵犯时，也可以采用SND治疗，术式建议采用SOND（对于口底癌、舌癌等转移风险高的口腔癌，清扫范围可扩大至Ⅳ区。
    术后颈部证实淋巴结阳性，尤其是pN分期>pN1的患者需补充放、化疗，这种SND配合术后辅助治疗的治疗方法可达到与RND、MRND相同的颈部控制效果）；对于颈部淋巴结转移个数大于2个，最大径超过3cm或存在包膜外侵犯的患者，以及cN3患者，颈部处理仍建议采用传统的RND、MRND，术后配合放疗、化疗等辅助治疗。