口腔颌面部多原发癌的病因及治疗进展

    多原发癌（multiple primary cancers，MPC）是指一个患者同时或先后发生两个或两个以上彼此无关的原发癌，可发生在同一器官或同一系统的不同部位，也可发生于不同器官或不同系统，又称为多原发恶性肿瘤、重复癌等。
    根据各原发肿瘤诊断时间上的差异，同时诊断或间隔时间≤6个月者称为同时性多原发癌（SC），诊断间隔时间＞6个月者称为异时性多原发癌（MC），但也有学者认为诊断间隔时间＞2个月者称为异时性多原发癌。国内发病率在0.52%～2.45%之间，国外发病率在0.73%～11.7%之间。
    和全身多原发癌一样，口腔颌面部多原发癌的致病因素至今被认为是一个较为复杂的问题。由于头颈部解剖结构和功能的复杂性，癌瘤的治疗对患者的外貌有明显的影响，使得口腔颌面部多原发癌的治疗具有鲜明的特点。随着生活水平的提高，人类寿命的延长，接触的致病因素也随之增多，口腔颌面部多原发癌的发病率有增高趋势，治疗的手段也随之增多，除了手术外，再放疗也是一种新的选择。
    1.口腔颌面部多原发癌的病因
    1）基因遗传因素：口腔癌的发生是细胞异常增殖与凋亡的结果。根据流行病学调查，患有原发癌的患者比普通人更容易患另一个原发癌，这可能与患者的基因遗传有关。1995年至2007年一项涉及到1292名头颈部鳞癌患者的队列研究发现：p27和p21作为细胞周期调控因子和关键的周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）抑制剂，它们的基因多态性会增加第二原发癌的发病风险，p21不仅可以单独抑制CDK活性，还可以与p27联合提高抑制细胞的水平，它们在细胞周期的调控、DNA修复和凋亡的调控中具有相似的活性，共同促进第二原发癌的发生。
    Gal等发现：XRCC3Thr241Met基因多态性会增加口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）患者第二原发癌的患病风险，但是由于研究样本量较小和回顾性分析的局限性，DNA修复基因多态性与口腔癌患者第二原发癌的发病率之间的关系尚未可知。绝大多数癌症的遗传规律不是遗传癌症本身，而是遗传容易患癌的身体易感性，但这种易感性并不意味着患者的预后差，只要能及时诊断并积极治疗，口腔颌面部多原发癌的患者生存率并不低。
    2）免疫因素：口腔颌面部肿瘤患者的免疫功能早期或晚期都有下降，晚期病例最为显著。晚期头颈部癌症（head-neck carcinoma，HNC）患者大部分会并发淋巴细胞减少症，HNC患者细胞免疫中T淋巴细胞数量的减少，可能会增加头颈部第二原发癌发病、感染、复发的风险，这主要是因为肿瘤细胞浸润和T淋巴细胞受体相关信号分子的改变，引起HNC患者的免疫受损。头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）患者的免疫系统变得更加脆弱，第二原发癌的发病风险显著增加。
    3）生活习惯：外源性致癌因素的长期作用与口腔颌面部多原发癌的发生密不可分。长期吸烟会增加口腔颌面部首发癌的风险，Adjei等认为吸烟患者口腔颌面部首发癌治疗后，长期吸烟会增加第二原发癌的风险。咀嚼槟榔也是导致口腔癌和癌前病变的重要因素，Liu等发现咀嚼槟榔会极大的增加第二原发性癌的风险，并且70%的第二原发癌为口腔癌和口咽癌；有报道称槟榔的主要成分通过活性氧（reactive oxygen species，ROS）引起DNA损伤从而促进口腔癌的发生。口腔是食物进入的通道并且承担着咀嚼的功能，饮食习惯与口腔第二原发癌的发病有一定的关系。
    4）医源性因素：X线及放射性物质可诱发肿瘤。处理首发癌时，辅以放疗会加快基因突变的速度。放疗会增加口腔颌面部第二原发癌的风险，这种风险会随着放疗后时间的延长而增加。
    伍国号等提出了放射诱发多原发癌的5个诊断标准：①具有接受放疗的病史；②多原发癌发生的部位必须在放射野区域内；③第二原发性恶性肿瘤的组织病理与第一原发癌完全不同；④如第二原发性恶性肿瘤与第一原发癌的组织病理仅为分化程度不同，第二原发性恶性肿瘤的发生部位必须与第一原发癌部位非毗邻关系，且有依据排除第一原发癌扩散或转移的可能性；⑤具有第二原发性恶性肿瘤的潜伏期。
    就口腔颌面部恶性肿瘤而言，因放疗引起的继发性放射性癌也日益增多，放射性癌不仅可以发生于第一次的口腔癌放疗之后，也可由鼻咽癌放疗导致。
    5）生物因素：人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）能引起人体皮肤、黏膜的鳞状上皮增殖，特别是HPV16/18与口腔颌面部首发癌的发生密切相关。有关报道称HPV相关肿瘤的致癌性改变在空间上仅限于它们发生的位置。牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）会导致口腔上皮细胞产生各种促炎性细胞因子和趋化因子，这些炎症介质可以诱导或促进细胞增殖、突变、癌基因激活和血管生成，牙龈卟啉单胞菌还可以加快OSCC细胞的增殖，抑制细胞凋亡。
    此外，牙龈卟啉单胞菌具有极强的细胞侵袭性，它在人类的口腔上皮细胞中可以引起上皮间质转化，这种上皮间质转化信号可能在口腔癌发展中起到了促进作用。细菌不能直接导致口腔癌的发生，但是在口腔癌的形成和发展过程中起到了促进作用。
    6）其它因素：除了上述因素外，内分泌、年龄、机体的免疫状态等也是口腔颌面部多原发癌的危险致病因素。Falchook等的研究表明：有唾液腺肿瘤病史的妇女，第二原发性乳腺癌的发病率增加，说明内分泌失调对肿瘤的发生也有一定的影响。由于寿命的延长，暴露因素的增加和机体免疫状态的减退，多原发癌的发病率与年龄成正相关。
    1953年Slaughter等提出的“区域癌化”学说指出在外界致癌因素影响下，特定器官的某一个或一组细胞基因遗传不断累积改变转化为癌前细胞，癌前细胞不断克隆性增殖而成为癌前区域，在致癌因素持续作用下，一部分癌前细胞表现出恶性肿瘤的表型，另一部分无组织学改变的癌前细胞仍存在于这一区域，这个区域被称为区域癌化。
    Maarten等认为首发癌和第二原发癌与细胞克隆有关，大面积的正常黏膜被一群单克隆来源的病损细胞代替，第二原发癌是由首发癌细胞克隆发展而来的具有相同基因改变的肿瘤，首发癌与第二原发癌一般相距3到6cm，最远可超过7cm，说明癌变克隆的区域是可以向四周扩散的。
    Braakhuis等提出口腔癌的斑块-区域化癌变模型，认为口腔癌的发生是癌基因和抑癌基因累积突变造成的，口腔癌的发生可能与一些区域的基因改变有关，在细胞分化的早期，干细胞发生基因突变，其中就可能包含p53基因突变，突变的p53基因干细胞与其控制形成的一个子细胞组成了一个区域化癌变斑块，随着突变基因的不断增加，斑块区域逐渐侵袭性生长并且形成肿瘤。
    2.口腔颌面部多原发癌的诊断
    目前多原发癌的诊断标准公认的为1932年Warren和Gates提出的：①每一种肿瘤病理诊断必须为恶性；②每个肿瘤独立存在，具有自身的病理形态及特点；③必须排除转移肿瘤或者复发肿瘤。
    有关研究表明：早期浅表黏膜癌容易被常规的内窥镜检查所忽略，因为口腔颌面部首发癌治疗所导致的黏膜炎、水肿和纤维化会影响对黏膜癌的判断。而内镜窄带成像术（narrow band imaging，NBI）能较准确的观察到口腔颌面部多原发癌的早期黏膜改变，它能识别口腔黏膜细微的微血管变化，典型的鳞状上皮发育异常和早期的鳞状细胞癌，早期检测到口腔和口咽黏膜的改变，为口腔第二原发癌的早期诊断提供依据。
    一项前瞻性的研究显示：拉曼光谱（Raman spectroscopy）通过光谱特征分析，相比于对侧正常黏膜，肿瘤侧存在更高的DNA和蛋白质，可以在分子层面上早期发现口腔颌面部多原发癌区域癌化的黏膜改变，但是它的诊断特异性低，误诊率高。正电子发射断层扫描（positron emission computerized tomography，PET/CT）是发现头颈部癌症患者无症状疾病的有效工具，对头颈部第二原发癌的诊断具有重要作用。
    有一项研究表明：20%的头颈部癌症随访患者临床表现不明显，但是通过PET/CT检查发现有新的或复发的疾病；并且第一次扫描应该在12周以后进行，否则会有较高的假阳性率，之后每3个月进行一次PET/CT检查；2年之后降低检查的频率，改为6～12个月一次，具体的检查间隔期由主治医生评估患病风险后确定。
    3.口腔颌面部多原发癌的治疗
    1）手术治疗：手术目前仍然是治疗口腔颌面肿瘤的最主要和有效方法。口腔颌面部的首发癌主要采取手术治疗，对于恶性肿瘤原发灶要求完全切除，对可能存在淋巴转移的恶性肿瘤要清扫淋巴结。第二原发肿瘤切除应彻底且包括肿瘤外围1cm正常组织，但是因为组织挛缩，正常的解剖结构被破坏，以及首发癌的手术治疗或放疗导致血液循环受损，同侧第二原发癌的手术治疗较对侧更加困难。此外，同侧的淋巴引流通道因首次治疗而改变，使得疾病的转移控制更加困难，但是接受手术治疗的口腔颌面部多原发癌患者比未接受手术治疗的患者具有更高的生存率。
    对于手术可能造成颌面畸形的，应在术中同期或者术后二期施行整复手段，血管重建最主要的皮瓣为股前外侧皮瓣，因为它的组织量大，血运丰富，具有较强的抗感染能力。口腔颌面部第二原发癌采取手术治疗时应仔细鉴别是否为原发癌，切勿将单原发癌的转移和复发混淆。多原发癌的治疗效果要比转移癌和复发癌好，再次治愈的希望大。一般情况下，头颈部多原发癌较单发癌预后差，第二原发癌在头颈部的患者比在头颈部之外的癌症患者生存率高。
    2）再放射治疗：Velez等证明再放疗的可行性和有效性，但是对再放疗的射线剂量要求更加严格，应达到高精度、高疗效、高剂量和低损伤的特点，正常组织尽可能接受最小的放射量，而肿瘤接受最大的放射量，避免因再次放疗而出现严重并发症。只有那些没有明显既往放疗并发症的患者才适合再放疗。
    调强放疗（intensity modulated radio therapy，IMRT）由于较好的低剂量优势，被广泛用于口腔癌治疗，其手术联合放疗的剂量常为50Gy～73Gy，根治性患者的剂量常为56.4Gy～77Gy。三维适形放疗（3dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）是一种高精度的放疗技术，利用三维放疗计划系统，达到对口腔颌面部肿瘤的针对性放疗，降低对周围组织的损害。
    3）生物治疗：口腔颌面部恶性肿瘤的常用生物治疗包括基因治疗、靶向治疗和免疫治疗。基因治疗（gene therapy）是利用病毒等为载体，主要通过瘤内注射、动脉内灌注、静脉滴注、灌注等方式向肿瘤细胞内定向导入外源性的抑癌基因，以修复缺陷基因或替换细胞基因组的特定部分，包括基因纠正、基因替换、基因扩增等方法，使肿瘤细胞恢复到正常细胞周期，从肿瘤的起源—异常基因上去除肿瘤病因，达到治愈目的。口腔癌患者由于口腔颌面部血运丰富，主要采用动脉内灌注的方式给药。
    基因治疗的疗程最好是72小时为一个周期，并且重复给药10次以保持癌细胞中p53的高表达率，同时与手术、放疗和化疗联合以达到最佳治疗效果。靶向治疗是在细胞分子水平上，针对致癌位点的治疗方式，OSCC患者常用的靶点为表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）,通过向患者体内静脉滴注单克隆抗体西妥昔单抗（cetuximab）封闭癌细胞表面的EGFR，从而抑制相关的信号通路，发挥靶向治疗的作用。
    西妥昔单抗抑制肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和血管生成，它主要配合传统化疗进行，可以有效治疗晚期OSCC患者及化疗抵抗者。但是由于患者个体的差异，使得针对EGFR的单抗药物在不同的癌症中有不同的效果，部分患者对单抗药物具有耐药性，达不到治疗的预期效果，并且靶向治疗也会有较强毒副作用。所以我们应该在靶向治疗的整个治疗过程中评估肿瘤病灶，评价药物作用，如果治疗无效或者肿瘤继续进展，就应立即停止靶向治疗而采用其他的治疗方法，并在治疗结束后密切随访。
    免疫治疗（immunotherapy）旨在增强免疫系统以根除癌细胞。免疫检查点抑制剂（ICIs）是一种广泛有效的免疫疗法，可阻断抑制性免疫检查点途径，以重新激活针对癌症的免疫反应。PD-1蛋白可由T细胞表达，通过PD-L1连接，通常由肿瘤细胞表达，导致T细胞免疫反应的抑制，并作为肿瘤免疫逃避的机制，抗PD-1/PD-L1ICIs可通过PD-1/PD-L1途径阻断抑制性信号传导，并增强抗肿瘤免疫活性。
    这种疗法对于HNSCC患者有严格的适应症，目前开展的免疫治疗大多数仍处于临床试验阶段，为了确保患者治疗的安全性与有效性，应由包括口腔颌面外科、肿瘤内科和免疫学等在内的多学科专家参与治疗，且应在开展治疗之前进行生物标志物检测，以预测HNSCC患者的预后，更有针对性的制定个体化的治疗方案。
    4）综合序列治疗：口腔颌面部多原发癌可以采取以手术为主的综合疗法，特别是手术+放疗+化疗三联疗法。这种因人而异的个体化治疗方案，也被称为综合序列治疗（combined and sequential therapy）。有研究显示：使用氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物S-1化疗，头颈部鳞癌患者放疗+化疗治疗的5年生存率高于单纯放疗，并且联合疗法可能会降低第二原发癌的发生率。当口腔颌面部多原发癌分布过于广泛，不宜采取手术治疗或者年老体弱伴有严重全身器质性疾病的患者，姑息治疗可以减轻患者痛苦，改善患者生存质量。对于预后不良的患者，手术治疗或者再放疗都不再适用，最佳的选择就是姑息治疗。
    4.口腔颌面部多原发癌的预防
    口腔颌面部多原发癌的诊疗工作必须贯彻预防为主的方针。消除致病因素，戒烟戒酒，不吃过烫刺激的食物及时处理口腔残根残冠及癌前病损（precancerous lesion）。口腔癌的化学预防是基于如下两个条件：第一，口腔黏膜的癌前病变可以用化学药物预防，防止恶性转化；第二，在治愈性治疗结束后，通过化学预防对患者进行治疗，可以降低口腔癌的复发或者第二原发癌的发生；类视黄醇（维甲酸或维A酸）（retinoid）是维生素A及其衍生物的统称，在细胞水平上，维甲酸的作用是由两类维甲酸受体（RAR和RXR）介导的，它们可以形成特定的维甲酸反应元件（retinoicacid response elements，RERs），这些维甲酸反应元件和其他激素由维甲酸受体介导，通过改变基因表达来调节细胞生长、分化和诱导凋亡。
    类视黄醇已经被证实了对口腔黏膜癌前病变有治疗作用，对于头颈第二原发癌的早期预防也有一定的作用，但是维甲酸只能小剂量的治疗，它可能会造成患者头痛、结膜炎、唇炎等。有学者提出α-生育酚（α-tocopherol,）、β-胡萝卜素（β-carotene）和抗坏血酸（ascorbicacid）联合化学预防，可以降低化学药物的副作用和第二原发癌的发生率。