唇裂术后瘢痕治疗的研究进展

    唇裂手术伴发瘢痕的形成严重影响整体手术效果，进而影响心理健康，妨碍正常的社会融入。本文通过综述近年的唇裂瘢痕研究，介绍目前关于唇裂瘢痕控制方面研究进展，主要包括：瘢痕的早期预防及成熟期瘢痕的治疗，以期为不同阶段治疗唇裂术后瘢痕提供参考。
    1.瘢痕发生的机制
    瘢痕的形成机制目前尚未完全清楚。一般认为是创伤修复中成纤维细胞的大量增殖与凋亡抑制，细胞外基质中胶原的合成与降解失衡，相关的细胞因子的表达异常等构成了病理性瘢痕形成的生物学基础。
    当皮肤损伤发生时，伤口愈合包括4个连续和重叠的阶段，即出血期、炎症期、增殖期和重塑期。这些阶段及其生物生理功能是预先安排和暂时调节的，必须按适当的顺序和特定时间点发生，并以最佳的强度持续一段时间。
    伤口出血得到控制，炎症细胞会迁移到伤口并促进炎症阶段。中性粒细胞和巨噬细胞的作用是清除伤口中入侵的微生物、细胞碎片和凋亡细胞。当巨噬细胞清除凋亡细胞时，巨噬细胞会经历表型转变，向可刺激角质形成细胞和成纤维细胞增殖的修复表型转变，并向血管生成促进组织再生。
    通过这种方式，巨噬细胞促进和调节创伤愈合过程中的次级增殖阶段。增生期通常在炎症期之后并与炎症期重叠，其特征是上皮活化，取代纤维蛋白凝块的肉芽组织形成，以及上皮细胞在创面内的临时基质上迁移（再上皮化）。在增殖阶段肉芽组织、胶原和细胞外基质蛋白的沉积受到成纤维细胞的调控。
    在修复性真皮中，成纤维细胞和内皮细胞是最显著的细胞类型，并支持损伤部位的帽状生长、胶原形成和肉芽组织形成。在这个阶段结束时，临床上可见纤维化瘢痕。之后为重塑，即受损组织恢复到内稳态，或与原始组织无区别的正常组织。这也是消除炎症最重要的阶段。持续的炎症阻碍了重构阶段，导致纤维化和瘢痕的持续。
    多种因素可导致伤口纤维化和瘢痕形成的愈合效果受损。修复过程中任何步骤的畸变都可能干扰改造阶段，与正常的皮肤愈合损伤相比，增生瘢痕组织中有更多的成纤维细胞和肌成纤维细胞。此外，组织学分析显示，瘢痕肉芽组织中中性粒细胞数量增加和伤口张力也是人类广泛瘢痕发展的危险因素之一。
    2.唇裂瘢痕的特点
    唇裂术后的伤口由于功能性原因术后不可避免的语言、表情及咀嚼等运动产生的机械张力对瘢痕的影响，也将增加唇裂术后上唇瘢痕的严重程度。研究显示，唇裂患者唇裂裂隙越宽，患侧与健侧的唇高差越大，患者术后瘢痕生成越明显，这可能因为组织张力大，剥离范围广，缝合时局部组织对位受到限制，裂隙两侧没有良好的组织接触，导致愈合缓慢，以大量的瘢痕修复告终。
    Kim等的研究发现，亚洲人群皮肤受伤后有倾向于色素沉着和瘢痕形成的趋势；由于亚洲人群手术后瘢痕产生的高风险概率，他们建议在所有亚洲患者术后较早启动瘢痕治疗。
    3.唇裂瘢痕的预防
    3.1 减少张力治疗
    研究发现，机械张力在瘢痕疙瘩的形成过程中发挥重要作用。唇裂手术的减少张力治疗分为术中的减少张力缝合和术后伤口的减少张力护理。美容缝合的理念是表皮层的美化修整，真皮层的紧密对合以及皮下深层组织的充分减少张力。
    皮下组织的充分减少张力、严格止血、消灭死腔是实现皮肤外层良好缝合的基础。鳞状缝合（imbrication stitch，IS） 适用于张力较大的头面部、额部，研究表明，IS可取得跟皮下组织剥离等同的减少张力效果。
    唇裂术后在伤口愈合过程中，肌肉的反复运动传递张力，使伤口边缘分散和变宽，导致上唇裂瘢痕有增生的危险。减少伤口周围的张力对改善唇裂瘢痕质量具有重要意义，通过将微孔胶带穿过上唇创面和双颊或术后佩戴唇弓，可以减少由相邻的肌肉引起的创面张力。
    3.2 硅酮制剂
    硅酮凝胶是瘢痕外用药物治疗的常用选择。硅酮是有机硅氧化物的高分子聚合物，化学性质稳定，无毒、无刺激性，安全性高，润滑性好，适合涂布于皮肤。硅酮凝胶涂布于皮肤表面，为缺乏角质层保护的瘢痕区域提供1层保护膜，防御灰尘、细菌等外源刺激，减少水分流失，保持瘢痕区域的湿润，缓解瘢痕变硬程度，可以减轻失水量还可以缓和瘢痕对毛细血管的水分需求，改善局部微循环，降低毛细血管充血。
    硅酮凝胶中的硅酮成分能够渗入皮肤组织，维持皮肤内环境稳定，减少炎性细胞浸润，有效缓解瘢痕瘙痒、疼痛等症状，硅酮能够参与调节成纤维细胞生长因子，干扰瘢痕部位成纤维细胞的胶原合成和沉积，并提高胶原酶水平，分解多余的胶原蛋白，从而抑制瘢痕增生。Atiyeh等研究了硅酮类修复原发性唇裂术后瘢痕管理的有效性。
    3.3 物理治疗
    人们普遍认为压力可以控制胶原蛋白的合成，促进瘢痕愈合，并通过限制瘢痕组织的血液、氧气和营养供应来减少瘢痕发红。压力也被认为比自然硬化过程更快地降低胶原蛋白的生成水平。
    机械载荷引起胶原纤维翻转、重塑和重组的改变，螺旋状的胶原结节的减少导致瘢痕组织变薄和软化。然而，有效治疗所需要的确切的最佳压力从未得到科学的确定。临床主要使用2.0~3.3 kPa的压力。压力越高，这种效果就越明显，而且据说它还能更快地使瘢痕成熟。然而，超过5.3 kPa的压力会引起不适和潜在的伤害，如感觉异常、骨生长异常、肢体坏死等。此外，随着时间的推移，更高的压力也可能导致更高的压力损风险，并增加不依从事件的发生率。
    1项为期12年的长期高质量研究表明，2.0 kPa被认为是最低有效“剂量”。研究表明，所需的压力水平可能需要高于2.0 kPa。一般来说，建议压力维持在2.0~3.3 kPa，高于毛细血管压力，减少了对瘢痕组织的血液和营养供应，是更安全、更有效的。唇裂术后瘢痕按压是通过其影响基质重构和成纤维细胞凋亡的能力而有效改善瘢痕。
    3.4 激光治疗
    目前，激光治疗瘢痕是最热门的治疗方法，提倡早期的激光干预瘢痕。有学者认为，瘢痕的预防越早越好，术后1~4周行激光治疗则效果佳。也有相关文献显示，在手术后的2周予以CO2点阵激光治疗时瘢痕增生指数降低，瘢痕持续增生的时间也明显缩短，术后未见明显不良反应。
    研究表明，面部外伤术后2周至1个月内进行激光治疗瘢痕,临床效果及患者满意度均高于术后2~3个月开始激光治疗。脉冲染料激光（pulsed dye laser，PDL） 可能是目前应用最广泛的血管激光系统。广泛用于治疗过度血管增生的595 nm PDL也可以通过改善柔韧性和降低高度来改善瘢痕肥大，PDL通过选择性的热解作用，以血红蛋白为靶点，导致血管的破坏。
    治疗肥厚性瘢痕或瘢痕疙瘩的疗效可能是由于所造成的缺血营养剥夺和/或酶降解的诱导。以非紫癜剂量应用于主要闭合的手术瘢痕在拆除缝线后，组织成纤维细胞密度和胶原排列正常化，纤维化减少，弹性蛋白产生增多。
    自20世纪90年代中期引进CO2激光表面修复技术以来，它一直是面部瘢痕的主要治疗手段。点阵激光将激光分成很多细小的激光束，对病区进行照射，产生微小的损伤病灶，各微小病灶之间存在正常皮肤组织，治疗后会很快愈合。
    有报道称点阵激光在治疗后24 h，病灶即可发生上皮化，这样就减少了并发症发生的概率，缩短了恢复时间。这种激光瘢痕治疗修复的过程已被证明是安全有效的，并且对皮肤的损伤更小。点阵激光的治疗原理主要是促进皮肤组织的再生和组织中胶原纤维的重塑，使伤口愈合后瘢痕模糊化，更接近周围正常皮肤的颜色和质地。
有学者研究了PDL和CO2激光治疗唇裂瘢痕的方法。这种方法可以使瘢痕软化、变平，减少瘢痕挛缩。激光可以分解导致瘢痕挛缩的胶原纤维，从而使瘢痕部位以更有组织的方式愈合。
    3.5 A型肉毒毒素
    肉毒毒素是由肉毒梭状芽胞杆菌产生的1种神经毒素，能干扰周围运动神经末梢突触前膜释放乙酰胆碱，引起肌肉松弛和抑制过度出汗。目前一共发现A、B、Ca、Cb、D、E、F和G 8个不同的血清型，最常用的是A型。美国食品和药物管理局批准A型肉毒毒素用于治疗斜视和眼睑痉挛，之后在皮肤美容领域有广泛的应用。
    A型肉毒毒素在瘢痕预防中的分子机制尚不完全清楚。研究表明，A型肉毒毒素可通过抑制细胞周期来延缓成纤维细胞的生长，并可降低创面愈合过程中转化生长因子-β1的表达。此外，在体外研究中，A型肉毒毒素已被证实能抑制成纤维细胞与肌成纤维细胞之间的转化。这些研究为A型肉毒毒素预防瘢痕的临床应用提供了理论支持，A型肉毒素能减少伤口张力、减轻胶原生成和抑制成纤维细胞，因此可用于瘢痕的预防。
    A型肉毒杆菌毒素是1种天然的神经毒素，它会抑制神经肌肉连接处乙酰胆碱的释放，导致肌肉的松弛。Uzun等提出，A型肉毒素能有效抑制口轮匝肌的作用，使手术创面处的张力降低，唇裂瘢痕更窄，使手术后的瘢痕更美观。
    3.6 放射治疗
    增生性瘢痕治疗方法很多，但这些方法不同程度地存在疗效不佳、不良反应大、易复发等缺点。1906年，X射线开始应用于治疗瘢痕疙瘩。目前，常用的X射线为浅层X射线、电子线和短距离放射治疗。增生性瘢痕手术的切除复发率为60.0%~90.0%。单纯放射治疗的有效率为10.0%~94.0%，复发率达50.0%~100.0%，而术后用放射治疗的治愈率达到67%~97.2%。
    相关研究表明，术后放射治疗与单纯手术治疗相比，可将复发率降低50%。Chang等对唇裂术后24 h内应用放射性核素治疗来预防瘢痕增生进行研究，发现这种疗法的总有效率达到94.12%。
    4.唇裂瘢痕成熟期的治疗
    4.1 激光治疗
    到目前为止，仍有大部分的皮肤科医生认为，瘢痕应该在成熟期以后再进行治疗，在瘢痕形成3~6个月，甚至1年以后才开始进行激光治疗，因为这个时候的瘢痕界限清楚，便于激光操作治疗，但是此时的瘢痕已经达到成熟阶段，性质稳定，难以转化为其他组织。成熟期瘢痕以削平凸起的瘢痕组织，促进胶原再生与表皮重建为主。因此，点阵CO2激光为首选治疗激光。
    4.2 注射治疗
    对于成熟期的增生性瘢痕，糖皮质激素和5-氟尿嘧啶为国内外作为治疗增生性瘢痕的首选治疗模式。局部注射糖皮质激素会减少增生性瘢痕的厚度和体积，减少疼痛和瘙痒感，并使瘢痕更柔软。治疗机制在于糖皮质激素可以减少胶原合成；降低成纤维细胞和角质形成细胞的增殖能力；通过血管收缩减少氧和营养物输送。5-氟尿嘧啶可以在胶原合成期间阻断DNA的转录，抑制成纤维细胞的增殖。两者连用可以使瘢痕的硬度、厚度等得到有效改善。
    4.3 手术治疗
    唇裂术后的瘢痕往往是唇裂术后唇部继发畸形的最主要原因，瘢痕挛缩导致患侧唇峰上提，瘢痕增生、瘢痕被拉宽而导致患者畸形程度各不相同。非手术治疗效果不理想和功能或外观瘢痕较重的增生性瘢痕可以考虑外科手术，手术切除是治疗增生性瘢痕、因瘢痕导致唇部继发畸形患者的最后保障。
    5.展望
    唇裂手术在全世界已发展了很多年，手术方式也有了质的飞跃，国内外手术医生越来越关注唇裂术后瘢痕恢复情况。术后的瘢痕管理已得到国际广泛的认可。目前认为，在唇裂术后使用祛疤药、伤口减少张力及瘢痕按压在唇裂术后早期瘢痕治疗是国内外同行一致认可的管理方法；手术治疗也在瘢痕程度较重的患者进行此类治疗；放射治疗、激光治疗及A型肉毒素和糖皮质激素的注射治疗唇裂术后瘢痕方面在国内未得到广泛的开展，有待进一步研究。因此，唇裂术后瘢痕的早期及成熟期的治疗策略尚需进行深入探讨，并与同行共同开展大样本的临床研究证实其有效性。