药物相关性颌骨坏死的研究及进展

2020-1-17 15:01  来源:临床口腔医学杂志
作者:陈方园 黄桂林 阅读量:7223

    药物相关性颌骨坏死(medication-related osteonecrosis of the jaw,MRONJ)是与抗骨吸收药物(antiresorptive agent,ARA)和抗血管生成药物相关的严重不良反应。其中ARA包括双膦酸盐类药物(bisphosphonates,BPs)和迪诺塞麦(denosumab),临床中被广泛应用于治疗骨质疏松、Paget’s病、恶性肿瘤相关高钙血症、实体肿瘤骨转移以及多发骨髓瘤溶骨病损等。抗血管生成药物多为靶向治疗药物,可抑制肿瘤的生长和转移,临床上用于治疗乳腺癌、肺癌、肾癌、肝癌和卵巢癌等。

    随着药物种类的增多和应用人群的增加,发病人数有增加的趋势,而该病的预后较差,严重影响患者生存质量。现将近年来对该病的研究及进展作一综述。

    1.MRONJ的诊断及分期

    诊断MRONJ需同时满足:①以前或现在使用ARA或抗血管生成药物;②死骨暴露或通过口内或口外瘘道探查超过8周以上;③颌骨既往无放疗史或明显转移。其影像学特征为严重的硬化改变,伴有骨溶解、死骨形成、骨膜反应和扩散到颌骨周围的软组织炎症,还可见愈合不良或不愈合的拔牙窝、根尖周和牙周韧带间隙的扩大和口腔上颌窦瘘等影像改变。美国颌面外科医师协会将MRONJ分5期:危险期:有用药史但无症状;0期:无特异性症状、体征或X线表现,无骨坏死;Ⅰ期:骨坏死或骨暴露,无感染症状;Ⅱ期:骨坏死或骨暴露,伴有疼痛、感染、粘膜红斑等症状;Ⅲ期:除Ⅱ期症状外,至少有以下1种症状:骨暴露或骨坏死延伸至牙槽骨相邻解剖结构以及病理性骨折等。

    2.MRONJ的致病机理

    目前MRONJ的致病机理尚不清楚,可能的机理有骨转换失衡、抗血管生成、细菌感染、直接组织毒性、免疫功能异常等,可能单个机理作用,也可能多个机理协同作用。

    2.1骨转换失衡

    正常骨组织中,破骨细胞与成骨细胞协同作用,在骨的改建中具有重要意义。据现有的文献报道,MRONJ仅发生于颌骨,发生于全身其他部位未见报道,大多数学者认为是由于颌骨具有较高的转换率;而ARA的使用,明显抑制破骨细胞的作用,从而影响颌骨的改建,最终导致ONJ。BPs可以改变破骨细胞的形态及黏附性。

    不含氮BPs通过代谢形成了不可水解的AppCp型核苷酸,在细胞内积聚可抑制许多细胞内代谢酶,产生直接细胞毒性和干扰一些酶的作用,选择性地诱导破骨细胞凋亡。含氮BPs干扰特定的代谢反应,特别是甲羟戊酸途径,不同程度地抑制该途径的几种酶,抑制蛋白质的异戊烯化,导致破骨细胞结构破坏、褶皱缘消失、肌动蛋白环破坏、囊泡运输改变,同时形成新的代谢产物ApppI抑制线粒体腺苷转位因子等进而诱导破骨细胞凋亡。

    BPs还可以抑制造血细胞来源的单核前体细胞的融合,及向骨骼表面游走和聚集,并可抑制它们继续向多核细胞分化,增加了破骨细胞的凋亡。此外BPs能够阻止体外和体内成骨细胞的凋亡。Viereck等发现BPs影响成骨细胞,从而增加骨保护蛋白(osteoprotegerin,OPG)的合成,OPG可以中和RANKL(核因子κB受体活化因子配体)的作用,后者对破骨细胞的形成与活化十分重要。更多的报道发现,迪诺塞麦作为RANKL的抑制剂,也可导致ONJ。破骨与成骨之间平衡被打破,从而出现局部的硬化或钙化不良,导致骨内裂隙的形成,成为MRONJ的病理学基础。

    2.2抗血管生成

    良好的血供对于骨的平衡与稳定十分重要,骨血流供应的改变可能导致ONJ。Jeanette等发现BPs可以抑制血管内皮细胞增生、降低内皮细胞的黏附与转移性能。BPs能减少组织内微血管密度、微血管面积,而含氮类BPs减少更明显,组织灌注分数降低。Grey等发现Paget’s病患者在BPs治疗之后,其骨髓内的血管数明显减少。Ferretti等对已经发生骨转移的乳腺癌患者进行研究,首次注射BPs48h后,血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)、基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase,MMP-2)等出现显著的下降;Tang等认为BPs在体内外均可以抑制缺氧诱导因子-1α(hypoxiainducible factor-1α,HIF-1α)及VEGF信号通路,从而抑制血管生成。

    唑来膦酸可通过抑制前体破骨细胞减少血小板衍生生长因子-BB(Platelet derived growth factor,PDGF-BB)的分泌来抑制血管生成。抗血管生成药物,如贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、卡洛替尼、依维莫司、达沙替尼等,通过抑制PDGF受体、VEGF受体等不同的途径抑制血管生成。下颌骨结构为双层骨皮质,血供较单一,出现缺血时,难以形成侧支循环,易导致骨坏死,而上颌骨血供丰富,不易出现骨坏死;所以下颌骨骨坏死发生率比上颌骨高。还有研究发现血管生成在MRONJ相关的黏骨膜中受损,血管重塑和新生血管形成被延迟,导致损伤的口腔黏膜组织再生受损,骨面暴露的几率增加。

    BPs可以通过多种途径抑制血管生成,单独应用抗血管生成药物也可以导致ONJ,两者联用加快ONJ的出现和升高了发病率,上述结果提示抗血管生成可能是MRONJ的重要致病机理。

    2.3细菌感染

    细菌感染在MRONJ的发病中的作用也不容忽视。显微镜下观察MRONJ坏死组织中最常见的是放线菌,其次是链球菌;但Wei等检测到最常见的是链球菌属,且发现大量细菌层覆盖骨面,并可见侵入骨的扇形边缘。Rasmusson等认为细菌感染是BRONJ发生的重要条件,可考虑其实质为双膦酸盐相关性颌骨骨髓炎;但是仍有部分病例未检测到细菌感染。可能的原因是应用药物后颌骨出现局部的硬化或钙化不良,以及血供的减少,导致抗感染能力减弱,甚至局灶性的坏死,药物的直接组织毒性或不同原因破坏了口腔黏膜,发生细菌感染,导致进一步的ONJ;细菌感染在MRONJ发病中可能存在促进作用。

    Marcin等发现在BPs存在时菌株的附着高于无BPs包被的羟基磷灰石圆片,尤其是帕米膦酸的反应性阳离子氨基可以通过直接静电相互作用吸引细菌,增加细菌黏附的生物膜形成,BPs相关患者种植手术的失败率高和骨手术的复杂化可能与此有关。

    2.4免疫功能异常

    MRONJ发病机理与全身性免疫功能异常,口腔内微生物机会感染增大相关。BPs联用地塞米松的大鼠,在影像及病理表现上更加明显。白细胞的基因表达对于机体免疫、创口愈合和机体防御功能十分重要。Favot等研究发现MRONJ患者和BPs治疗后患者的中性粒细胞与对照组相比,活性氧的生成量较低,趋化性减弱。Kalyan等认为在MRONJ患者白细胞中,调节机体免疫系统和防御功能的基因表达显著下调,导致机体的免疫力下降,免疫应激能力不足;且可能导致白细胞介素-1和-8等介导的骨吸收作用减弱。

    多数患者因患有肿瘤、放化疗、激素使用等而导致免疫功能异常,提示全身免疫情况在MRONJ发生中可能存在促进作用。

    3.MRONJ发生的危险因素

    MRONJ发生的危险因素包括药物危险因素、局部危险因素和全身因素。含氮BPs比不含氮BPs的ONJ发病率高。在含氮BPs中,唑来膦酸明显早于帕米膦酸发生ONJ。迪诺塞麦的ONJ发病率与BPs相近,但发病较早。大剂量和静脉注射BPs或皮下注射迪诺塞麦均是危险因素。

    研究显示BPs与迪诺塞麦的叠加作用导致ONJ发病早和发病率升高,BPs联用抗血管生成药物出现同样的结果。局部危险因素有拔牙等口腔手术史、口腔内感染、口腔卫生差等。Khan等发现口腔内存在不合适的假牙引起MRONJ发病率增加2倍。全身性的危险因素包括恶性肿瘤、放化疗、激素的使用、糖尿病、肥胖、嗜烟酗酒及营养不良等。

    4.MRONJ的治疗

    目前临床上MRONJ的治疗大致分为保守治疗、清除死骨的微创手术治疗和切除病变颌骨的传统手术治疗等,以及一些新型治疗方法,但治疗成功率不一。但没有明确的治疗指南,在疾病的某个阶段不同的方法可能会导致不同的结果。治疗更多源于临床经验,0~I期优先选择保守治疗,而II~III期可考虑先行保守治疗,保守治疗无效后,再手术治疗,其中抗生素的使用和全身的支持治疗必不可少。

    Ramaglia等还发现与非药物假期组相比,药物假期组显示病变部位更高的完全愈合率,而临床医生的角度来看,该方案不应该由骨坏死的存在决定,而应由每位患者的情况决定。当患者服用BPs,药物的半衰期长达数年,暂停用药不会降低对骨代谢的药理作用,还有患者服用抗血管生成药物,停药可增加骨骼并发症、疼痛复发、溶骨病变进展和肿瘤复发或转移的风险,对药物假期的选择应该更加谨慎。而具体情况还是需要根据患者的病情,医师的经验等因素确定最终的治疗方案。现有治疗方法更多是对症治疗,针对MRONJ的发病机理的治疗基本都在实验之中。

    有学者通过局部缓释骨形态发生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2),促进成骨细胞分化和刺激破骨细胞生成,从而促进骨吸收和改建,恢复部分破骨与成骨之间的平衡,达到治疗或预防MRONJ的目的。香叶基香叶醇可改善BPs抑制蛋白质的异戊烯化的过程,一定程度上缓解对血管内皮细胞作用,己酮可可碱和生育酚可改善局部组织的血运,从而获得部分抵抗抑制血管生成的作用,也可达到同样的目的。

    5.MRONJ的预防

    一旦发生MRONJ往往病情严重,治疗方法复杂,预后也较差,所以预防就十分重要。病情允许的情况下口服药物可作为首选方式,选择使用ONJ发生率低的帕米膦酸盐、伊班膦酸盐等;避免两种及以上ARA的联用,药物的剂量和疗程也应着重考虑。相对BPS长达数年的半衰期,迪诺塞麦较短的半衰期就显示出了优势。使用抗血管生成药物时尽量避免与ARA的联用。药物使用前应详细评估口腔内的危险因素,并对症处理,如拔除残根残冠、龈上龈下洁治、调整不合适的修复体等,可显著降低发病率。使用药物过程中的牙科干预(包括拔牙前的抗生素使用、微创拔牙和牙槽骨修整后黏膜瓣关闭骨创面)也表现出降低MRONJ发病率的效果。这也从侧面说明了细菌感染在MRONJ发生中的作用。药物的半衰期很长,停药后也不应该放松警惕。改善全身情况也是降低MRONJ发病率的重要因素。

    6.总结及展望

    目前对MRONJ的研究取得了一些成果,但对其致病机理尚不十分清楚,缺乏针对性的治疗,临床上的对症治疗效果难以令人满意,预后也较差。最新的针对抗骨吸收作用和抗血管生成的治疗实验取得了初步有效的结果,但还需要更多的实验来研究证实。随着研究的深入,疾病的致病机理会越发清楚,可以针对性的对疾病进行预防和治疗,并研发出不良反应更小和更少的ARA和抗血管生成药物。

编辑: 陆美凤

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