原发性颌骨内鳞状细胞癌的研究现状

2020-10-16 17:10  来源:现代肿瘤医学
作者:马于斐 赵志国 刘维贤 阅读量:1954

    原发性颌骨内鳞状细胞癌(primary intraosseous squamous cell carcinoma,PIOSCC)是一种罕见的恶性肿瘤,只发生于上下颌骨,由残余的牙源性上皮,牙源性囊肿或肿瘤发展而来的颌骨内鳞状细胞癌(squamous cell carcinoma,SCC)。1913年,Loos最先将该病定义为“颌骨中心性表皮样癌(central epidermoid carcinoma)”;1948年,Willis重新命名为“牙槽骨内表皮样癌(intra-alveolar epidermoid carcinomas)”;1969年,Shear修改为“原发性牙槽骨内表皮样癌(primary intra alveolar epidermoid carcinomas)”;1971年,WHO(World Health Organization)对牙源性肿瘤组织病理学分类中,Pindborg等提出了“原发性骨内癌(primary intraosseous carcinoma,PIOC)”这一词,并将这一类疾病划分为牙源性肿瘤;1982年,Elazy建议修改这一分类并且纳入了“成釉细胞癌(ameloblastic carcinoma)”。

    1984年,Slootweg和Müller根据此病可能的不同病因再一次修订了分类标准;1989年,Waldron和Mustoe完善了这一分类,将颌骨内黏液表皮样癌(intraosseous mucoepidermoid carcinoma,IMEC)加入PIOC中,并作为第四分类;2005年,WHO正式使用了原发性颌骨内鳞状细胞癌(PIOSCC)这一词并将其分为三型,1型:侵犯骨髓腔并导致颌骨吸收的实性型肿瘤,2型:牙源性角化囊性瘤(keratocystic odontogenic tumor,KCOT)来源的PIOSCC,3型:牙源性颌骨囊肿(odontogenic cyst)来源的PIOSCC;并将牙源性角化囊肿(odontogenic keratocyst,OKC)更名为牙源性角化囊性(KCOT)。

    2017年,第四版WHO头颈部肿瘤分类中,PIOSCC被原发性颌骨骨内癌(PIOC)所替代,没有其他分类,并将牙源性角化囊性瘤重新归类为牙源性角化囊肿。PIOSCC发病率低,占少于2%的口腔鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)。牙源性囊肿来源的PIOSCC最常见,恶变概率为0.13%~3%,此外,牙源性角化囊肿恶变的概率为0.01%~0.02%。PIOSCC的早期诊断比较困难,漏诊率及误诊率较高,本文就PIOSCC的发病机制,临床影像学表现,诊断,病理表现,治疗方法及预后因素作一综述。

    1.发病机制

    慢性炎症刺激可能是PIOSCC的诱发因素之一。它的形成可能与感染的牙源性病损长期慢性炎症刺激有关,Bodner、Sukegawa及Grisar等报道的病例病理活检表明病变周围有淋巴细胞及中性粒细胞浸润。慢性炎症刺激引起的恶变已被普遍认可,但是炎症引起癌变的具体生物学机制尚不清楚,Bodner等提出了炎症可能激发或促进癌变有三种可能机制:①吞噬细胞形成活性氧和氮代谢的产物,对DNA、蛋白质以及细胞膜造成损伤,通过调节酶的活性和基因表达促进癌变。

    此外慢性炎症能够促进正常细胞的凋亡,因此会导致剩余细胞的代偿性增殖反应,这个过程增加了细胞分裂的数量,DNA更容易受到损伤,从而促进了恶性细胞的生长;②感染成分可以通过将癌基因导入宿主的基因组中从而直接导致癌变,抑制肿瘤抑制因子,促进有丝分裂;③炎症可以引起免疫抑制从而降低免疫监视。

    颌骨囊肿开窗减压术有利于颌骨囊肿患者保存面部的重要结构,减少牙齿损伤,但囊肿内长期存在的慢性炎症有导致恶变的可能。减少慢性炎症对囊壁刺激以及对多次复发的颌骨囊肿局部扩大切除可减少癌变的发生。然而部分病例并未出现慢性炎症表现,表明PIOSCC恶变机制可能与遗传有关。最近研究表明冠周囊肿中上皮生长因子受体的分布与牙源性囊肿和肿瘤有一定关系。此外囊肿上皮衬里出现角化时恶变的可能更大。

    2.临床表现

    2.1临床特点

    PIOSCC由残余的牙源性上皮发展而来,包括牙板残余上皮、包绕未萌牙或阻生牙的缩余釉上皮、Malassez上皮剩余、牙脱落后牙槽骨内的残余上皮,以及由牙源性颌骨囊肿或牙源性角化囊肿上皮衬里恶变而来。Bodner等对116例牙源性囊肿来源的PIOSCC病例研究表明,大多数病变来源于根尖周或残余囊肿(60%),部分病例来源于含牙囊肿(16%),牙源性角化囊性瘤(14%,16/116),根侧囊肿(1%)。

    目前已报道的病例中牙源性角化囊肿来源的PIOSCC不到30例。然而也有研究表明颌骨囊肿来源的PIOSCC主要由滤泡囊肿(50.9%)发展而来。实性型PIOSCC比较少见,Nomuraet等2010年回顾分析了200例报道,发生于上颌骨的实性型PIOSCC只有8例(4%,8/200)。PIOSCC主要发生于50~60岁之间,实性型PIOSCC发病年龄较囊肿来源者稍年轻。该病好发于男性,男∶女为2~3∶1,颌骨囊肿来源者好发于男性可能是因为牙源性囊肿在男性中发病率更高。病变主要位于下颌骨,特别是下颌后牙区及下颌升支。

    Wenguang等对77例PIOSCC患者的研究表明71.4%发生在下颌骨,28.6%发生在上颌骨。Bodner等对116例牙源性囊肿来源的PIOSCC病例研究表明,79%(92/116)发生于下颌骨,21%(24/116)发生于上颌骨。

    2.2临床症状和体征

    患者初诊时多以拔牙及囊肿摘除术后肿胀、疼痛、创口溢脓为主诉就诊。PIOSCC最常见的临床表现是面部肿胀,此外以下表现也比较常见,包括疼痛、面部不对称畸形、颌骨弥漫性膨胀、颊舌侧骨板变薄,皮质骨穿孔性破坏时也可出现波动感。颌骨大量骨质破坏可引起牙齿松动,但少见牙根吸收及牙齿移位,可能因为肿瘤生长太快而未出现上述变化。

    部分患者出现颊/舌侧软组织瘘管形成及溢脓,在病变早期阶段拔除患牙后,可出现拔牙创愈合延迟形成口腔溃疡。当肿瘤侵及神经时可导致嘴唇及面部麻木,患者出现神经症状包括麻木及感觉异常时应高度怀疑恶变的可能。病变侵犯临近的肌肉时可出现张口受限。实性型PIOSCC早期临床表现可与牙科疾病相似,比如根尖周炎。PIOSCC主要转移至颌下区淋巴结,出现颌下区及颈部肿大淋巴结。

    3.影像学表现

    影像学检查对PIOSCC的早期发现、辅助诊断及早期治疗具有重要意义。Zwetyenga等推荐的CT分期标准为,T1期:局限于颌骨内;T2期:已经发生了骨皮质的破坏,但尚未侵犯周围软组织;T3期:侵犯周围软组织。Lugakingira等建议完善PET-CT,它可以显示局限于颌骨内的高代谢包块,有助于PIOSCC的早期诊断,检查出恶性肿瘤及其原发灶,有无淋巴结转移及远处转移。术后PET-CT可以评估患者术后有无复发、远处转移以及其他部位的恶性肿瘤。

    3.1实性型PIOSCC

    主要影像学表现为颌骨溶骨性破坏,全口曲面体层片可见放射性透射区,病损骨破坏区边界不清,缺乏清晰的边缘轮廓,可出现皮质骨穿孔。Bodner等报道实性型PIOSCC影像学表现酷似根尖周及牙周病损,曲面体层片表现为根尖周骨质稀疏,边界不清,临近牙根吸收,易导致误诊。

    CT表现通常为大量的颌骨吸收,病损区硬骨板颊舌侧膨胀,骨缺损区充满软组织,Hidenobu Matsuzaki等报道一例患者在骨吸收区有反应性骨增生,在PIOSCC病例中骨形成非常罕见,反应性骨增生多见于恶性肿瘤骨转移,因此需要与之鉴别。Matsuzaki等研究发现小的放射线阻射灶,病理证实为局部钙化灶、牙本质样结构或骨化生。

    3.2牙源性囊肿来源的PIOSCC

    早期病损与颌骨囊肿影像学表现相似,曲面体层片通常表现为单房透射区,边界清楚,不易鉴别,少部分病例可见牙根吸收。当出现不规则的切迹,边缘不清,溶骨性骨皮质破坏时表明肿瘤具有侵袭性。Borrás-FerreresJ等研究表明颌骨囊肿来源的PIOSCC病例中,皮质骨完整(37.7%)与皮质骨不连续(33.9%)的比例相似。它的大小、形状、边缘变化很大,也可以表现为多房影像。骨质破坏严重时可出现鼻腔侧壁以及上颌窦低壁穿孔。

    3.3牙源性角化囊肿来源的PIOSCC

    曲面体层片通常表现为病变沿下颌骨长轴方向发展,呈边界清楚的单囊型或多囊性放射性透亮区,含牙或不含牙,可出现牙齿移位,大多病例不伴有牙根吸收,有的病例出现多房性低密度蜂窝状投射区。PIOSCC通常表现为颌骨颊舌侧膨胀,皮质骨变薄,甚至出现皮质骨洞穿性破坏,同时有不清晰或不完整的规则边缘,牙源性角化囊肿的CT表现极少出现颌骨颊舌向膨胀,可与之相鉴别。

    4.病理检查

    PIOSCC患者多为高-中分化的SCC。Bodner等临床分析表明86%患者为高-中分化的SCC(高分化46%,中分化40%)。镜下见覆盖在PIOSCC表面的黏膜上皮完整,无非典型性增生或鳞状细胞癌改变,颌骨病变中心区为鳞状细胞癌,肿瘤细胞广泛侵犯颌骨,周围骨质形成不规则的复层鳞状上皮岛和上皮巢,成纤维细胞基质中出现角化珠,伴随着细胞各种异形性改变,主要包括细胞及细胞核多形性,泡状核、细胞核深染、个别细胞角化、角化珠的形成以及有丝分裂相增加,部分病例中临近囊壁的纤维组织中可见慢性炎症细胞浸润,包括淋巴细胞和中性粒细胞。

    牙源性囊肿或牙源性角化囊肿恶变而来的PIOSCC早期病变可见良性上皮衬里增生,向发育不良上皮及恶性细胞过渡,基底细胞增生,过度着色,呈栅栏排列,核远离基底膜,需要与成釉细胞瘤相鉴别。

    1975年,GardnerAF认为牙源性囊肿或牙源性角化囊肿恶变而来的PIOSCC,病理表现应该出现牙源性囊肿上皮与癌细胞的过渡层,在病变早期阶段可以观察到上述变化,可与实性型PIOSCC相鉴别。但病变进一步发展,肿瘤细胞破坏了原病变的组织结构,导致囊肿上皮衬里与肿瘤细胞的过渡层不清晰。

    术前患者颌骨囊壁病理活检非常重要,当囊肿部分恶变时取小块囊壁活检可能出现误诊。PIOSCC恶性上皮细胞为片状或岛状,缺乏清晰的细胞成分,没有黏液细胞成分,可以用来区分黏液表皮样癌,此外,黏蛋白染色有助于与颌骨中心性黏液表皮样癌相鉴别。LingZhang等研究表明由牙源性角化囊肿恶变而来的PIOSCC邻近囊壁中Ki67,p65,EGFR以及STAT3表达明显升高,可辅助早期诊断牙源性角化囊肿来源的PIOSCC。

    5.诊断

    PIOSCC误诊率较高,病变早期易被误诊为根尖周炎,牙周炎、冠周炎,拔牙后感染及下颌骨骨髓炎。囊肿来源的PIOSCC患者易误诊为颌骨囊肿伴感染,当出现持续感染抗生素治疗无效时,临床医生应该考虑潜在恶变的可能。牙源性角化囊肿来源的PIOSCC患者大多有牙源性良性肿瘤病史。

    患者确诊前多有拔牙病史及囊肿手术病史,因此术后病变组织病理活检对PIOSCC早期诊断具有重要意义。PIOSCC与口腔黏膜无任何初始联系,鉴别诊断具有很大的挑战性,很难与口腔、鼻腔、上颌窦黏膜来源的恶性肿瘤相鉴别,此外PIOSCC需与颌骨内其他的良恶性肿瘤相鉴别,同时还需排除远处肿瘤的下颌骨转移。

    Suei等提出的PIOSCC诊断标准为:①与口腔黏膜来源的鳞癌相鉴别,口腔黏膜必须无溃疡形成,除外因外伤或拔牙导致的溃疡;②病理组织学证实为鳞状细胞癌,无其他牙源性肿瘤细胞;③排除其他部位的原发肿瘤骨性转移,以及初步诊断后6个月内胸部影像学检查需排除恶性肿瘤;④X线片上有骨质破坏且自髓质向皮质扩展;⑤具有中央性癌的临床特点。1975,Gardner等认为牙源性颌骨囊肿恶变的PIOSCC需经病理证实囊肿的上皮衬里向侵袭性鳞状细胞过度,但临床上只有在病变的早期阶段才能观察到这种变化,许多病程进一步发展的PIOSCC病例并未观察到这种转变。

    6.治疗方法

    PIOSCC患者多在确诊前已行拔牙治疗或局部病损切除术,术前未完善病理活检。外科手术是治疗PIOSCC的首选方法,保存性功能外科手术在头颈部晚期恶性肿瘤中广泛应用,但是这一方法在口腔鳞状细胞癌患者中应用并不多,Alotaibi等建议进行积极的外科干预。

    外科手术方法包括病变方块切除、上/下颌骨部分或全部切除、以及根治性或功能性颈部淋巴结清扫术。颌骨囊肿来源的PIOSCC的颈部淋巴结转移率低,因此无确切的淋巴结转移时,可以保守切除局部病损。术后缺损的组织可以通过游离皮瓣再造,包括血管化的游离腓骨皮瓣、前壁桡侧皮瓣、双折叠游离桡前臂皮瓣、舌瓣、胸大肌皮瓣,也可以通过重建钛板修复。此外上颌骨缺损可同期髂骨移植钛板固定或术后赝复体修复。

    术后放化疗可以有效的减少恶性肿瘤局部复发和远处转移,提高患者生存率。淋巴结包膜外浸润阳性或手术安全缘阳性时应结合放化疗。放化疗通常用于以下三种情况:①术后放化疗控制恶性程度较高的肿瘤局部复发;②患者不能承受或不适合外科手术时是首先的治疗方法;③持续性或复发性恶性肿瘤的姑息疗法。PIOSCC局部病损无法控制,肿瘤复发后无法切除干净以及出现远处转移时可以考虑姑息疗法。

    Wenguang等认为单独的外科手术治疗较联合放化疗患者生存率更高,可能因为该类患者肿瘤侵袭性更强,肿瘤临床和病理分期更高。TPF(多西他赛、顺铂和5-氟尿嘧啶)方案术前诱导化疗可使中晚期头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)瘤体体积明显缩小,降低肿瘤临床分期,为进一步提高手术根治率创造条件。临床试验已证实TPF方案较PF方案(顺铂+5-氟尿嘧啶)治疗HNSCC患者具有更好的预后。

    头颈部晚期鳞状细胞癌的免疫疗法是最新的治疗方法,免疫疗法可以缩小肿瘤包块,杀灭微小肿瘤转移灶,同时可以减低化疗药物剂量取得更好疗效,单克隆抗体疗法是目前最广泛应用于恶性肿瘤的免疫治疗手段,单克隆抗体结合放化疗可以延长局部复发或远处转移患者的生存率。

    7.预后

    PIOSCC总体预后较差,Cosme等报道PIOSCC患者2年及5年的生存率分别为64.7%和28.6%。Woolgar等研究表明20%出现局部复发,30%发生区域性及远处转移,2年生存率为30%~40%,并且认为不同的临床病理分型有着不同的预后影响因素。实性型相对于囊肿来源的PIOSCC预后较差,Ochiba等认为实性型PIOSCC可能是牙源性囊肿来源PIOSCC的后期表现。Nomura等研究表明实性型PIOSCC淋巴结转移率及远处转移率更高,囊肿来源PIOSCC淋巴结转移率为4.4%(5/113),实性型与囊肿来源的PIOSCC远处转移率分别为36.5%和4.4%。

    Bodner等分析了116例囊肿来源的PIOSCC患者表明2年和5年的生存率分别是62%和38%,极少出现颈部转移(6例)及远处转移。Takuma等报道上颌骨囊肿来源的PIOSCC,颈部转移率为19.0%(4/21),患者两年生存率为83.3%。PIOSCC误诊率较高,当患者确诊时肿瘤已经侵及周围组织,或出现淋巴结转移,早期正确的诊断有助于取得更好的预后。Wenguang等对77例PIOSCC患者的临床研究表明其中TNM分期为100%T4a期,74%N0期,96.1%M0期,组织分化程度差、N分期高、淋巴结转移阳性降低了5年总体生存率。Tomofumi等研究表明确诊前的一系列干预治疗是影响预后一个重要因素,在确诊前未进行病变治疗更有可能获得更好预后。

    8.展望

    PIOSCC是一种少见病,病变早期临床及影像学表现无特征性,误诊率极高,不正确的治疗方法严重影响了患者预后。影像病理学检查对PIOSCC早期发现及正确治疗具有重要指导意义。该病总体预后较差,与发病率低,临床症状模糊以及临床医生认识不足有很大关系,因此增加对PIOSCC的认识,对预防和早期治疗该病,改善患者预后具有重要意义。牙源性囊肿、牙源性角化囊肿恶变的诱发因素以及这些因素对预后存在何种影响,抽烟和饮酒在PIOSCC发病机制中的作用均有待于进一步研究。

编辑: 陆美凤

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